睡眠相关过度运动性癫痫的研究进展

章涵,胡越

睡眠相关过度运动性癫痫(SHE)1981年被意大利学者首次发现，最初被认为是一种睡眠运动障碍，并被命名为夜间阵发性肌张力障碍。之后越来越多的证据表明这种多见于睡眠中的过度运动性发作，其本质是起源于额叶的痫性发作，故该综合征被命名为夜间额叶癫痫。该疾病的临床特征以及癫痫起源一直存在争议，2014年意大利博洛尼亚召开的共识会议认为，夜发性额叶癫痫不再适合描述该综合征，原因：(1)最主要的特征为睡眠中的发作，应强调睡眠相关而不是与昼夜模式的关系；(2)过度运动性癫痫发作可能起源于额叶外；(3)夜间额叶癫痫无法凸显典型的症状学特征，主要包括过度运动性发作，也可表现为肌强直或肌张力障碍[1]。本文就SHE的研究现状，尤其是分子遗传学及治疗进展予以综述，以提高临床医生的早期认识和诊断水平。

1 SHE的临床表现及诊断

SHE的临床特征为：(1)SHE患病率约为1.8/100 000，多于儿童期起病，高峰年龄10～20岁，但成年后通常会有所改善[2]。(2)癫痫发作短暂(<2 min)，且有刻板的运动模式。(3)最常见的临床表现是过度运动，包括肢体的踢打、摇晃、扭转，可伴有植物神经体征、发声和面部表情改变，非对称性强直及肌张力障碍。意识通常保留，但患者无法控制运动行为。有时可能会跳下床并重复来回跑，这种现象被称为癫痫性梦游[3]。(4)SHE发作主要发生在非快速动眼睡眠期(NREM)。约半数SHE患者在清醒时也可能出现癫痫发作，起病第1年出现清醒发作的SHE患者，认为再次发生清醒期癫痫发作的可能性为94%，而仅出现睡眠期发作的患者，该百分比降低至27%[4]。(5)癫痫发作的起源通常来自于额叶，也可来自于额外。有研究[5]提示，额叶SHE的平均发作持续时间通常<30 s，较额外SHE明显缩短。额叶SHE患者从记录到放电起源至过度运动症状发作的平均潜伏期也较短。如果出现轻微运动(如睁眼)到过度运动症状发作之间的潜伏期>5 s时，考虑额外发作的敏感度为75%，特异度为90%。

SHE的电生理特点包括：(1)发作间期和发作期EEG可能均未捕捉到放电波。发作大多在NREM1期或NREM2期出现，38%的受试者观察到明确的发作期放电。SHE的过度运动事件前后EEG均未出现睡眠相关波形[6]。(2)长时间的视频EEG是诊断金标准，但阴性不排除诊断。(3)放电可能发生在额叶和各种额外区域。耐药SHE患者立体EEG的额外起源比例高达30%，主要包括颞叶和岛叶皮质[1]。

由于发作间期和发作期的EEG可能存在假阴性，目前认为临床病史和症状是SHE诊断的主要标准，包括：(1)疑似诊断：目击并有基于对核心临床特征的描述；(2)临床诊断：视频记录，基于所记录的视频对过度运动发作的评估；(3)确认诊断：视频EEG记录，要求对刻板印象事件和发作期或发作间期进行视频多导记录[1]。

SHE被认为是一种相对良性的癫痫综合征，但仍有约一半患者存在神经心理缺陷，包括像语言及部分额外和选择性额叶功能受损。严重者可能影响记忆和执行功能[7]。而且由于夜间睡眠不连续，75%的SHE患者可能存在日间嗜睡现象[2]。癫痫猝死在SHE中的发生率为每年0.36/1 000，与普通人群中癫痫猝死发生率类似[8]。

2 病因与分子遗传学研究进展

大多数SHE患者没有家族史或其他明确病因。目前报道的病因包括结构异常如局灶性皮质发育不良、获得性损伤及遗传因素[1]。家族性和散发性SHE的临床特征相似。常染色体显性SHE以严重的家族内变异为特征，少数家族病例具有已知的遗传突变。

2.1 烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)相关基因突变 nAChRs是对内源性神经调节剂乙酰胆碱和外源性尼古丁作出反应的五聚体离子通道。在哺乳动物大脑中，共有9个亚基共同形成功能性的nAChRs：α2-α7和β2-β4，分别由CHRNA2-CHRNA7和CHRNB2-CHRNB4基因编码。目前具有明确nAChRs相关基因突变的SHE家系数量有限。有研究[9]发现，在前额叶区域，异构体nAChRs对谷氨酸传递起广泛的刺激作用。Marini等[10]曾对nAChRs相关基因突变的SHE家系的临床特征进行总结发现，已知基因缺陷家系的共性表现包括起病早、青春期后缓解、卡马西平治疗有效。发作分布时间及形式在不同基因表型中存在轻微差异，与特定基因型没有明显的联系。

CHRNA4是第一个特发性癫痫中确认的基因突变。在一个澳大利亚SHE家系中，该疾病相关基因首先被定位于20q13.2-q13.3，并被鉴定为错义突变，目前已证实6种CHRNA4基因突变，包括5种错义突变(I275F,S280F,S284L,T293I,R336H)和1种插入突变(L291dup)[11]。CHRNA4突变可能还与阵发性运动诱发运动障碍及遗传性癫痫伴热性惊厥附加症有关[12]。De Fusco等[13]对SHE患者的整个CHRNB2编码区序列进行分析发现，其第5外显子存在错义突变V287L，接着V287M, I312M,L301V,V308A,V337G也被证实存在错义突变。CHRNA2也可导致家族性癫痫性梦游，遗传位点位于染色体8p12.3-8q12.3，为错义突变I279N[14]。Villa等[9]发现一个新的错义突变[c.754T>C(p.Y252H)]，并认为CHRNA2的突变与SHE的关联比之前认为的更常见，并可能导致功能丧失的表型。

2.2 GATOR1复合体相关基因突变 DEP结构域包含蛋白5(DEPDC5),氮透酶调节子样蛋白2(NPRL2),氮透酶调节子样蛋白3(NPRL3)，是GATOR1的一部分。GATOR1复合体相关基因的失活突变可导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)复合体1通路过度激活[15]。目前认为mTOR通路参与脑发育不良，但GATOR1复合体功能突变导致大脑皮质结构改变和癫痫发作的确切机制仍未确定。

在73例新的GATOR1编码基因突变的癫痫先证者中发现了63个不同的GATOR1变异，包括DEPDC5(53个)，NPRL3(7个)，NPRL2(3个)。多数有局灶性癫痫发作，其中SHE占36%[16]。Picard等[17]研究发现，SHE家系中，13%有DEPDC5功能丧失，包括一个剪切突变(c.2355-2A>G)和3个无义突变[c.1459C>T(p.R487X),c.3259C>T(p.R1087X)和c.4107G>A(p.W1369X)]，具有相关突变的SHE患者耐药率高达78%。Korenke等[18]对一个SHE癫痫家系进行了全外显子测序分析，在NPRL3的外显子13中发现了一个无义突变[c.1522delG(p.E508Rfs*46)]。Ricos等[19]在404例局灶性癫痫患者中发现2个NPRL2突变与SHE有关[c.100C>T(p.R34X)和 c.314T>C(p. L105P) ]。

2.3 其他基因突变

2.3.1KCNT1KCNT1基因位于9q34.3，编码钠离子激活的钾离子通道，该通道由6个跨膜片段(S1-S6)组成，S5和S6形成孔道，末端为钾离子传导的调节结构域和NAD+结合结构域，其活性导致重复激发后的缓慢超级化[20]。Rubboli等[21]报告了4例SHE患者同时出现轻度皮质发育畸形和KCNT1突变[c.2849G>A(p.R950Q), c.2386T>C(p.Y796H)和c.2800G>A(p.A934T)]，考虑KCNT1致痫可能不仅是由于控制Na+-K+转运而引起的兴奋性失调，也可能引起皮质发育畸形。与nAChRs相关基因突变的SHE患者相比，KCNT1突变患者具有更严重表型，包括较早的起病年龄，耐药率增加，以及多共患智力残疾及精神行为障碍。Cataldi等[22]首次报道了KCNT1基因突变[c.G2896A(p.A966T)]的1例患儿，其临床表现与SHE和婴儿游走性部分性癫痫表型均相符。

2.3.2 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) CRH在下丘脑外回路中扮演神经递质的重要角色。一个意大利SHE家系中的8号染色体上发现，CRH的启动子上存在两个致病的突变(g.-1470C>A和g.-1166G>C)[23]。Sansoni等[24]在SHE家系发现一个新的错义突变(hpreproCRHp.Pro30Arg)，这种突变会在短时间内导致激素分泌水平下降，但目前抑制CRH信号如何导致SHE发作仍尚不清楚。

2.3.3STX1BSTX1B基因参与谷氨酸和GABA的释放，并在突触囊泡的调节中发挥作用，可导致许多不同的癫痫表型[25]。Peres等[26]首次报道1例有难治性癫痫家族史的20岁SHE男性患者，可能存在STX1B基因致病突变(c.106-2A>G)。

2.3.4PRIMA1 PRIMA1是一种跨膜蛋白，能将乙酰胆碱酯酶锚定在神经元的膜筏上。Hildebrand等[27]发现了SHE患者家族中14号染色体上的PRIMA1基因出现一个新的剪接突变(c.93+2T>C)，可能的机制是当PRIMA1突变时，乙酰胆碱受体亚基功能效应也发生改变，从而突触处乙酰胆碱减少和乙酰胆碱积累，出现增强的胆碱能反应。

2.3.5CaBP4 我国学者[28]在一汉族SHE家系中发现了一个新的CaBP4错义突变[c.464G>A(p.G155D)]，7例SHE患者均无智力损害及精神心理障碍，影像学未提示异常，抗癫痫治疗均有效。

3 治疗

3.1 药物治疗 见表1。目前证实有效的抗癫痫药物药物包括卡马西平、奥卡西平、托吡酯、拉考沙胺、乙酰唑胺、拉莫三嗪和唑尼沙胺等。而一些非抗癫痫药物，如尼古丁、奎尼丁、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)等也有小样本临床研究证实有效。

卡马西平是SHE的首选治疗药物，对常染色体显性SHE尤其有效[29]。突变的nAChRs受体对卡马西平敏感性增强，支持了卡马西平在SHE中的抗癫痫活性可能归因于选择性nAChRs抑制的假说。夜间服用低剂量卡马西平即可起效，但仍有三分之一的患者对其耐药[30]。奥卡西平是卡马西平的结构类似物，能抑制尼古丁受体的α2β4亚单位。拉考沙胺不仅作用于电压门控钠通道的缓慢失活，也可抑制碳酸酐酶，在难治性SHE中可能有效[31]。乙酰唑胺作为卡马西平的添加疗法，可用于常染色体显性SHE家族[32]。拉莫三嗪选择性阻断α4β2-nAChRs，可能对于SHE尤其是CHRNB2及CHRNA4相关基因突变者更为有效[33]。有研究[34- 35]提示，唑尼沙胺对携带S284L突变的卡马西平耐药的SHE患者可能有效。

目前认为长期接触尼古丁可能会导致nAChRs脱敏，从而中和SHE患者受体功能亢进[36]。研究[37]显示，SHE患者及其亲属与对照组相比，没有更高的吸烟倾向。奎尼丁是一种抗心律失常药，是电压门控钠钾通道的阻滞剂，可能作为SHE的靶向治疗。目前尚无证据支持奎尼丁用于携带KCNT1突变的SHE患者[38]。核受体转录因子PPARα可通过调节含有β2亚基的nAChRs抑制尼古丁诱导的电生理效应。调脂药物非诺贝特是PPARα的激动剂，可以作为癫痫治疗的一种新靶点[39]。雷帕霉素通过抑制 mTOR来阻断T细胞和B细胞的活化和增殖，或许对DEPDC5突变的SHE患者有效[40]。

表1 SHE药物治疗的相关研究药物研究者 研究对象 给药方式 抗癫痫药物 卡马西平Provini等[30]80例确诊SHE患者(6～65岁)单药治疗(59例)或综合治疗(21例) 奥卡西平Raju等[41]8例确诊SHE且既往耐药的儿童(4～16岁)单药治疗 拉考沙胺Samarasekera等[31]8例难治性SHE患者(21～54岁)添加治疗 托吡酯Oldani等[42]24例确诊SHE[平均年龄(29.3±10.4)岁]睡前单一或添加治疗非抗癫痫药物 尼古丁Lossius等[43]2例10岁男孩1例6岁男孩(S280F突变)透皮吸收(添加治疗) 奎尼丁Mullen等[38]6例携带KCNT1突变的SHE患者(15～54岁)添加治疗 非诺贝特Puligheddu等[39]12例难治性SHE患者(23～52岁)添加治疗药物剂量结果不良反应抗癫痫药物 卡马西平200～1000mg/d20%发作消失50%发作减少30%耐药(平均随访3.5～6年)低钠血症、肝功能损害、复视 奥卡西平(30.4±11.7)mg/(kg·d)2～24个月的随访中没有癫痫复发轻度嗜睡、短暂复视、低钠血症 拉考沙胺300～600mg/d5例患者的癫痫发作频率降低了50%以上,1例患者的癫痫发作频率降低了25%心律失常、复视、一过性疲劳、消化道症状 托吡酯50～300mg/d25%发作消失62%发作减少感觉异常、厌食症、肾结石 乙酰唑胺500mg/d2例发作消失1例发作减少感觉异常、头痛、多尿非抗癫痫药物 尼古丁7mg/d(10岁)3.5mg/d(6岁)癫痫发作均显著减少,过度运动发作消失,只观察到少量的觉醒反应,而且认知功能也出现改善心血管疾病 奎尼丁300～900mg/d无反应心律失常 非诺贝特600mg/d8例在随访的6个月中无癫痫发作,3例的癫痫发作有明显改善肝酶异常消化道症状

3.2 手术治疗 对于难治性SHE患者考虑手术，可控制癫痫发作及改善睡眠质量。对于额外发作的SHE与额叶SHE相比，术后无明显差异[29]。Nobili等[44]随访了21例耐药SHE患者的手术疗效，其中16例术后完全无癫痫发作，5例癫痫发作频率和强度有明显改善，术后6个月没有患者出现嗜睡。另一项研究[45]回顾性分析了95例难治性SHE的手术结果，其中皮质切除额叶病灶占61.1%，额叶外切除占38.9%，随访发现四分之三的病例获得了良好的手术效果，预后与癫痫起源的位置无关。