短暂意识丧失病因诊断的研究进展

王 娜，王兰桂

(1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院 神经内科，青海 西宁 810000)

短暂意识丧失( transient loss of consciousness, TLOC)是指真正或貌似意识丧失的一种状态，其特征为：无意识期间记忆缺失、运动控制异常、反应能力丧失、持续时间短暂，一般认为小于1 h。据统计，1/4～1/2的人发生过TLOC[1]，超过90%的TLOC被诊断为晕厥、癫痫、心因性发作。TLOC由于发作一过性的特点，病因误诊率较高。本文就TLOC前三大病因诊断的研究进展进行综述，以明确病因，为鉴别诊断提供依据。

1 TLOC诊断现状

第一大病因是晕厥。晕厥是由各种原因引起的一过性大脑供血不足所致的短暂意识丧失，具有发作性、短暂性、可逆性的特点。2018年欧洲心脏病学会晕厥诊断与管理指南依据病理生理特征将晕厥分为神经介导性晕厥(反射性晕厥)、直立性低血压晕厥和心源性晕厥三类。研究显示，TLOC中近60%的患者最终被诊断为晕厥[2]。第二大病因是癫痫。癫痫是多种病因导致的大脑神经元异常放电，具有发作性、短暂性、重复性、刻板性四大特点。2017年国际抗癫痫联盟提出的癫痫分类中，局灶性和全面性癫痫发作(epileptic seizure, ES)均可有知觉障碍及意识不清。第三大病因是心因性发作，包括心因性假性晕厥(psychogenic pseudosyncope, PPS)和心因性非痫性发作(psychogenic non-epileptic seizures, PNES)。PPS是一种假性意识丧失，由精神心理机制引起的转换障碍和晕厥模拟，以意识丧失为主要表现。PNES是一种突发性癫痫样发作，其特征为意识水平、行为活动和自主功能的改变，是不能适应心理或社会应激的结果。PPS与PNES的区别在于后者有抽动。TLOC各病因间的误诊率高达30%[3]。据统计，PPS患者占晕厥门诊的6%[4]，PNES 患者占癫痫门诊的30 %[5]。由于心源性晕厥发作症状类似部分ES或继发全身强直-阵挛发作，13%～40%的晕厥被误诊为癫痫[6]。PNES临床表现与ES类似，常被误诊为癫痫，占成人难治性癫痫的10%～58%[7]。ES形式的多样性，又常被经验不足的临床医师漏诊。

2 病史在TLOC病因诊断中的价值

医师常依据病史对TLOC患者做出初步诊断。关于TLOC发作特点的大量研究显示，发作时不同的临床表现可为TLOC的病因诊断及鉴别诊断提供一定参考价值。Kerr等[8]回顾性分析了1 372例类痫性发作患者的视频脑电图(video electroencephalogram, VEEG)记录, 并前瞻性研究了246例类痫性发作患者的临床表现，发现ES有睡眠剥夺易触发、多于睡眠中发作、常伴口腔创伤、自动症、强直-阵挛性抽搐、发作前有恐惧或焦虑先兆、发作后恍惚或疲乏等特点；PNES有女性居多、发作较频繁、持续时间较长、常伴臀部推进动作、有肌肉抽搐、发作性幻觉、头痛先兆等特点。另一项研究也发现，ES常有异常姿势、似曾相识感、睡眠中发作、伴咬舌、头偏转、发作前幻觉(幻视、幻听、幻嗅)、发作后意识模糊等特点；而晕厥常有发作前长时间站立、发作时出冷汗等特点[9]。Shmuely等[10]通过回放65例晕厥患者和50例癫痫患者的VEEG记录发现，65例晕厥患者中有33例伴抽搐(51%)，42例伴强直性姿势(65%)，进一步比较发现，晕厥时患者均有肌张力丧失，除1例外其余患者抽搐均<10次，且多为单侧肢体抽搐，抽搐时间短，强直性姿势多为屈曲动作；而癫痫患者的抽搐均>20次，为双侧同步、有节律的抽搐，抽搐时间长，强直性姿势多为伸展动作，无肌张力丧失。提示我们不能仅凭TLOC发作时有抽搐或强直性姿势而诊断ES。 Gilmour[11]等对TLOC的临床特征进行mate分析(入选33项研究，包含1 549例PNES患者，1 847例癫痫患者)发现，发作时伴口腔撕裂伤、尿失禁对诊断癫痫的特异度较高，分别为100%和94%；而发作时闭眼、口吃、哭泣倾向于诊断PNES，发作时睁眼对诊断癫痫有参考价值。对300例TLOC患者(晕厥、癫痫、PNES各100例)问卷调查发现，发作前或发作期的惊恐症状(胸闷、呼吸急促、窒息感、濒死感等)在PNES患者中更显著，且有助于区分PNES与其他两种病因[12]。PNES的平均发作持续时间长于ES(148.7 svs47.7 s), TLOC的发作持续时间≥5 min时，诊断PNES的概率提高24倍，若将发作持续时间≥123.5 s作为诊断PNES的最佳阈值，其敏感性为65%，特异性为93%[13]。多项研究显示，PNES患者童年多遭受过情感忽视、性虐待或身体虐待，且情感忽视与PNES的相关性较性虐待和身体虐待更高[14-15]。此外，PNES患者多合并哮喘、偏头痛或慢性疼痛病史，癫痫患者常合并糖尿病或非转移性肿瘤病史[16]。

3 检验在TLOC病因诊断中的价值

虽然目前没有实验室指标可以对TLOC的病因做出明确诊断，但实验室检查却可以协助医师对无目击者的TLOC患者进行病因推断。Nass等[17]使用“癫痫”和各种实验室指标在Pubmed进行文献检索发现，ES后10～20 min催乳素升高达峰值，2～6 h后恢复正常，若催乳素升高2倍以上有助于诊断ES，且用于鉴别ES与PNES的特异性高，但不能鉴别ES和晕厥；癫痫全面强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)后肌酸激酶、乳酸常升高，肌酸激酶于发作后24～72 h达峰值，乳酸于发作后1～2 h升高，乳酸≥2.45 mmol/L可用于区分GTCS与TLOC的其他病因；ES后NH3会升高，但24 h内恢复正常。测定TLOC发作后2 h内的血清乳酸发现，GTCS组的血清乳酸显著高于PNES组和晕厥组，对鉴别诊断TLOC各病因有较高的临床实用性，若将男性患者的血清乳酸临界值定为2.43 mmol/L，区分GTCS与其他病因的敏感度为85%，特异度为88%[18]。此外，神经介导性晕厥发作后腺苷酸环化酶明显高于正常对照者[19]。癫痫全面发作患者的平均脑血流量低于局限性发作患者，而同型半胱氨酸、神经肽高于局限性发作患者[20]。血清和脑脊液中神经特异性烯醇化酶的升高程度与癫痫的发作类型、发作频率有关, 还可用来评估癫痫复发的风险[21]。

4 检查在TLOC病因诊断中的价值

4.1晕厥相关的检查 晕厥的诊断相对成熟、规范，依据病史初步判断晕厥类型后，遵循指南可酌情给予颈动脉窦按压、测卧立位血压、动态血压监测、动态心电监测、心脏彩超、自主神经功能评估、运动负荷试验、直立倾斜试验(head-up tilt test，HUT)等检查。HUT是诊断血管迷走性晕厥的金标准，HUT联合VEEG检查有助于鉴别晕厥与癫痫，对诊断困难的非典型癫痫样TLOC患者行HUT-VEEG检查后，67%的患者基本可明确诊断[22]。103例患者因TLOC发作时伴惊厥最初被诊断为癫痫，多次行脑电图、头颅MRI等检查均未见异常，Petkar等[23]怀疑这些患者可能被误诊，给予植入式心脏事件循环记录器(implantable loop recorde, ILR)监测1年，发现69例患者(67%)发生TLOC时存在心律失常或心脏停搏。另有研究对58例不能明确病因的TLOC患者植入ILR后，15例患者(26%)TLOC发作时ILR记录到心脏停搏或心律失常, 最终被确诊为心源性晕厥[24]。因此若高度怀疑TLOC由心律失常性晕厥导致，但常规心电图及动态心电监测正常时，可给患者植入ILR进一步明确诊断。除少数因TLOC发作时摔倒撞击头部的晕厥患者头颅CT可见轻度创伤外，一般晕厥患者的神经影像学检查无明显异常[25]。

4.2癫痫相关的检查 癫痫的诊断主要依靠病史及脑电图检查。脑电图检查技术的进步及监测中诱发试验的应用明显提高了痫性放电的阳性检出率，甚至可用于定位致痫灶。颅内电极脑电图被认为是确定“致痫区”的金标准，但因电极数量的限制及癫痫网络的存在常影响其准确性，目前立体定向脑电图(stereoelectroencephalography，SEEG)广泛用于术前定位致痫灶。SEEG的相关电生理指标如致痫指数、低波幅快节律、高频振荡(high-frequency oscillation, HFO)等对致痫区的定位及癫痫网络的分析有很高的价值。动物实验及临床研究均发现HFO可用于确定癫痫起始灶，反映ES的严重程度。有研究发现，HFO与手术切除部位的一致性高达78.8%[26]。

近年，神经影像的发展促进了癫痫的诊断和致痫灶的定位。CT对癫痫诊断的价值小，主要用来排查器质性病变继发的症状性癫痫。目前多种磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技术广泛用于癫痫诊治。MRI阴性的颞叶癫痫患者行磁共振波谱成像(magnetic resonance spectrum, MRS)检查可见异常，并发现海马的早期或轻度病变[27]。癫痫患者行脑磁图与颅内电极脑电图两项检查定位致痫灶的一致性高达88%[28]。有研究回顾性分析了术后病理确诊的152例颞叶癫痫患者的PET-CT与VEEG检查，发现PET-CT脑显像定位致痫灶的准确性为80.92%(123/152), 而长程VEEG定位致痫灶的准确性为43.42%(66/152)[29]。由于神经影像学检查相对于颅内电极脑电图检查具有无创性的优势，且通过代谢水平可反映脑功能的变化，准确性较高，目前越来越多地用于诊断癫痫或定位致痫灶。

由于单一电生理或单一影像学检查定位致痫灶各有缺陷，目前影像电生理同步联合技术、图像融合技术开始用于定位致痫灶。脑电图-功能磁共振成像(EEG-fMRI )同步联合技术为致痫区的定位以及致痫网络的研究提供了无创、精准的电生理描述及脑功能成像新方法, 现已广泛应用于癫痫的诊治。有研究对25例癫痫患者行EEG-fMRI同步联合记录和颅内电极脑电图记录两项检查，发现18例患者(72%)在EEG-fMRI 检查显示的血氧水平依赖性反应信号异常部位，颅内电极脑电图记录中至少出现1个HFO[30]。单光子计算机断层减影与核磁共振融合成像术(subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI, SISCOM)作为一种新型影像技术，提高了MRI阴性癫痫及颞叶外癫痫患者致痫灶的检出率。Chen等[31]检索了SISCOM的相关研究，发现142例MRI阴性的癫痫患者行SISCOM检查后119例(83.8%)显示异常。前瞻性研究MRI阴性癫痫患者SISCOM检查的定位结果与术后病理结果发现，82%的患者SISCOM检查结果与手术部位一致，84.6%的患者术后2年癫痫再未发作[32]。无创的神经电生理、影像技术的发展促进了癫痫的诊断。

4.3心因性发作相关的检查 研究发现基础或药物激发HUT在PPS患者中阳性率较高[33]，因此不能以HUT阳性作为诊断晕厥，排除PPS的依据。VEEG是诊断PNES的金标准, 目前VEEG监测中语言诱发试验的应用使医师能更方便地抓获PNES发作时的同步脑电图，缩短了诊断周期。对脑电图进行滤波和数字化处理发现，PNES患者的脑电图可见区域特异性伽马光谱功率异常，表明其高级神经处理受损[34]。心因性发作患者的头颅影像检查也可能存在异常：儿童期有性虐待史的PNES女性患者左侧海马体积缩小[35]；PNES患者与健康对照者相比大脑功能-结构连接受损，且形成了以基底节为中心的明显模式，尤其是基底节与边缘旁、前额叶、颞叶、顶叶和枕叶等区域的连接减弱[36]；PNES患者涉及情绪(岛叶)、执行控制(额下回和顶叶皮层)和运动(中央前沟)等相关区域间的连接增强，并推断这种区域的强连接使情绪影响执行控制，进而导致PNES患者癫痫样发作[37]。fMRI的出现为诊断心因性发作提供了新的参考依据。

综上所述，病史特点对TLOC前三大病因的鉴别诊断至关重要。近年来检验、电生理、影像技术的飞速发展促进了TLOC病因的诊断和鉴别。HUT、VEEG、ILR等检查可明显提高晕厥的诊断和鉴别。VEEG、SEEG、MRS、脑磁图、PET-CT、EEG-fMRI、SISCOM等检查技术的开展促进了癫痫的诊断及定位致痫灶。心因性发作中HUT阳性或fMRI扫描异常率高，不能作为排除的依据。相信随着医学的进步，会有更多新型、特异、敏感的检查出现，促进TLOC病因的诊断和鉴别。