动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者腰大池引流安全性的Meta分析

麻红梅，李月美，李晓芳，潘世琴

(青海省人民医院 a.神经内科；b.护理部； c.重症监护室，青海 西宁 810007)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmatic subarachnoid hemorrhage, aSAH)是一种危及生命的疾病，其病死率高达25%～50%[1]，血液从破裂的动脉瘤外渗进入蛛网膜下腔和基底池，甚至穿透脑组织，其最突出的临床表现是突然发作的剧烈头痛，常伴有颈部僵硬、恶心、呕吐、意识障碍、神经功能缺损(动眼性麻痹、偏瘫、视乳头水肿)和癫痫发作[2]；当aSAH发生时，应尽早考虑以下问题:(1)再出血;(2)颅内压增高及急性脑积水;(3)血管痉挛引起的迟发性缺血性神经功能缺损(delayed ischemic neurological deficit, DIND)或脑梗死。早期动脉瘤夹闭或血管内栓塞治疗可以防止再出血，但血管痉挛相关的损伤仍然威胁患者的预后，导致脑梗死或死亡。在所有的发病机制中，血液有形成分对蛛网膜下腔的刺激被认为是导致DIND的一个重要原因，治疗方法是尽早清除蛛网膜下腔的血凝块，引流血性脑脊液，有Meta分析[3]表明脑脊液引流对aSAH治疗有效，但对于不同引流方式的效果，目前未形成有效循证依据，我们进行了荟萃分析来确定腰大池引流治疗aSAH的有效性和安全性，包括DIND、病死率、脑血管痉挛以及不良事件等，现报道如下。

1 资料与方法

1.1文献检索策略及纳入排除标准 我们全面搜索了多个电子数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Elsevier Science Direct、Web of Science和Springer以及中文知网、万方、中国生物医学文献数据库。关键词为蛛网膜下腔出血、脑脊液引流、动脉瘤、血管痉挛、DIND、脑积水、脑梗死、并发症和预后。所有截至2020年12月发表的论文均被纳入。纳入标准:(1)经数字减影血管造影(DSA)或计算机断层血管造影(CTA)确诊为aSAH的患者；(2)随机对照试验(RCT)。排除标准:(1)系统回顾或病例报告；(2)以英文以外的文字出版的；(3)只有研究摘要；(4)参与者出现凝血障碍(胶质瘤、肝硬化等)的研究；(5)研究质量低的研究。

1.2数据提取及文献质量评价 由2名研究者交叉、独立提取有效数据，如遇分歧，由第3位研究人员提取有效数据或咨询相关专业人士。记录文献第一作者、发表时间、期刊名称、研究对象、干预措施及结局指标等内容。按照2011年Cochrane手册质量标准进行评价[4]，包括：随机顺序的产生；随机方案的分配隐藏；对研究对象及干预实施者采取盲法；对结果测评者采取盲法；结局指标数据的完整性；选择性报告研究结果；其他方面的偏倚。完全满足上述标准，发生各种偏倚可能性最小者为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚可能性中度者为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚可能性高者为C级。独立评价文献质量后，两名研究者根据上述评价标准对每篇文献进行质量讨论，达成共识后形成最终的文献质量评价，若结果存在分歧，咨询第3位研究者。

1.3统计学方法 应用 RevMan 5.2软件进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)进行统计，以 95%可信区间(95%CI)表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，如I2<50%，表明各亚组间具有同质性，各亚组间可以合并分析，采用固定效应模型进行统计学评价；如I2≥50%，表明各亚组间具有异质性，采用随机效应模型分析，若P<0.1或I2>50%时认为研究存在异质性，通过亚组分析等寻找异质性原因，若无法寻找到异质性原因，则采用随机效应模型进行数据合并。另对研究进行敏感性分析，根据所收集的资料，采用逐一剔除各研究的方法进行敏感性分析，若剔除每项研究结果后，重新合并效应量变化不大，认为结果可靠，若剔除某些结果后，重新合并效益量得到的结果与原结论差异不大，认为结果可靠，若剔除某些结果后，重新合并效益量得到的结果与原结论差异较大，提示所剔除结果对研究敏感度高，结论稳定性差。检验水准为P<0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果及文献基本信息 最初检索到相关文献1 067篇，按照文献纳入及排除标准，通过阅读文献题目及摘要排除个案报道、综述、非临床研究、回顾性研究及重复发表文献1 022篇，排除无法获取完整全文4篇，阅读全文排除无法提取有效数据21篇，排除低质量研究10篇，最终纳入11篇文献[5-15]，1 216例患者，其中试验组729例，对照组487 例。纳入文献基本信息见表1。9项研究提到随机分组，1项研究说明具体分组方法，2项研究报道脱落，1项提及盲法，均为单盲。用Cochrane手册质量标准进行评价，1个研究为A级，10个研究为B级。

2.2文献质量评价结果 见图1。

2.3Meta分析结果

2.3.1神经功能缺损发生率 有4篇研究[5，7，10，12]，共纳入530例患者，报道了神经功能缺损发生率，异质性检验具有同质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，与对照组比较，腰大池引流组神经功能缺损率发生低于常规治疗组，差异有统计学意义[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，见图2。

2.3.2脑积水发生率 5篇研究[9-10，12，13，15]，共纳入538例患者，报道了脑积水的发生率，异质性检验具有同质性(P=0.28，I2=22%)，采用固定效应模型，结果显示，与对照组比较，腰大池引流组脑积水发生率低于对照组，差异有统计学意义[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]。 根据图2数据绘制漏斗图基本对称，提示脑积水发生率无显著性发表偏倚，见图3。

表1 纳入研究基本信息表

图1 文献质量评价结果

2.3.3脑血管痉挛的发生率 5篇研究[6，8-9，13-14]，共纳入356例患者，报道了脑血管痉挛的发生率，异质性检验具有同质性(P=0.98，I2=2%)，采用固定效应模型，结果显示，与对照组比较，腰大池引流组脑血管痉挛发生率低于常规治疗组，差异有统计学意义[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]，见图4。

2.3.4病死率 6篇研究[6-10，15]，共纳入811 例患者，报道了病死率，异质性检验具有同质性(P=0.33，I2=13%)，采用固定效应模型，结果显示，与对照组比较，腰大池引流组病死率低于常规治疗组，差异有统计学意义[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，见图5。

2.3.5其他不良事件发生率 6篇研究[6-9，11-12]，共纳入836例患者，报道了不良事件，如感染、肺炎、败血症、导管尖端微生物培养、堵管，异质性检验具有同质性(P=0.13，I2=41%)，采用固定效应模型，结果显示与对照组比较，腰大池引流组其他不良事件发生率高于常规治疗组，差异有统计学意义[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47)，P=0.008]，见图6。

图2 神经功能缺损发生率森林图

图3 脑积水发生率森林图

图4 脑血管痉挛发生率森林图

图5 病死率森林图

图6 其他不良事件发生率森林图

3 讨 论

aSAH患者的预后与再出血密切相关，再出血可由术前、术中或术后动脉瘤破裂引起。各种危险因素，如动脉瘤的大小、位置、Hunt-Hess 分级，均可导致再出血[16-17]。早期动脉瘤夹闭或栓塞术明显降低了aSAH患者的再出血率；然而，血管痉挛导致的脑梗死仍然威胁患者生命，是该类患者致残的主要原因之一[18]。而蛛网膜下腔血凝块及其分解产物与血管痉挛密切相关。

在目前应用的方法中，术后持续脑脊液引流是关注的焦点[8, 19]，腰大池引流，脑室外引流(EVD)和腰椎穿刺引流是最常用的几种引流方法，该几种方法在预防血管痉挛方面没有差异，但是EVD和腰大池引流的临床应用中都涉及几个重要的并发症，与 EVD有关的主要并发症包括:感染、颅内导管错位、 颅内出血、脑脊液分流等，与腰大池引流有关的并发症包括:过度引流继发脑疝、硬脑膜下血肿、硬脊膜外血肿、颅内感染等，其中一些并发症是致命的，最近的一项Meta分析指出，相对于EVD，腰大池组长期预后更好，但由于原始研究较少，不能形成有效的循证依据[3]。相比之下，连续腰椎穿刺引流尽管有着较低的脑脊液感染发生率，但是无法持续稳定可控地引流脑脊液，且多次引流会造成颅内压的短期波动；同时，重复床旁操作给患者带来体位的变化及肉体上的疼痛，这对于aSAH患者的治疗是不安全的。

本研究通过对腰大池引流和无引流方式的RCT研究进行荟萃分析，结果发现，相对于无引流组，腰大池引流可明显降低aSAH患者脑血管痉挛的发生率[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]。腰大池引流对于合并有严重并发症的aSAH患者的治疗有极大帮助，神经源性肺水肿是中枢神经系统损伤导致的一种危及生命的并发症，aSAH是最常见的原因之一[20], 其主要病理变化是持续的颅内高压激活交感神经系统，刺激儿茶酚胺释放，影响心肺系统最终导致肺水肿的发生，基本治疗原则是尽快消除引起中枢神经系统损害的原因，因此控制颅内压至关重要[21]。本研究结果显示，腰大池引流能够减少神经功能缺损的发生率[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，减少脑积水的发生率[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]，降低病死率

[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，进一步表明腰大池引流的有效性，然而由于其为侵入性操作，可能会导致并发症的发生。本研究在不良事件发生率分析中，腰大池引流组不良事件发生率高于无引流组，这与之前的研究结果一致[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47，P=0.008)[3]。在不良事件的报道中，有6篇研究[6-9，11-12]报道了相关不良事件，其中包括脑膜炎、肺炎、尿路感染、败血症、导管尖端微生物培养，其中脑膜炎、肺炎、败血症以及导管导管尖端微生物培养与导管有关，而导管留置时间延长务必会增加导管相关感染的发生，考虑脑脊液渗漏是颅内感染的一个危险因素，皮肤上的定植菌通过穿刺部位通道充满脑脊液的椎管引发了颅内感染。因此，建议尽量缩短腰大池引流的时间；另外，通过更精细的操作，或在拔除引流管后缝合皮肤创口减少脑脊液渗漏也是预防感染的关键。此外，由于过度引流导致的脑疝也是不容忽视的，本研究纳入的所有研究中均未出现引流导致脑疝的报道，部分研究[6-9，11-12，15]在设定研究对象时排除了Fisher/Hunt-Hess分级Ⅴ级的患者，考虑由于昏迷患者腰椎引流存在安全隐患，且难以准确判断神经功能缺损程度，因而未纳入研究，建议在选择腰大池引流时要充分考虑患者临床特征，密切监测脑脊液压力、引流量及患者意识、瞳孔、生命体征的变化，达到治疗的最佳效果。有2篇研究报道了腰大池引流后再出血的情况，其中在Ochiai等[5]的报道中，腰大池引流组和对照组再出血发生率分别为9.09%和11.7%，腰大池引流组低于对照组，但两组比较差异无统计学意义，而在国内王春茹等[12]的研究中，腰大池引流组和对照组再出血发生率分别为2.86%和4.76%，同样差异无统计学意义，这与之前的报道并不一致，已有研究表明EVD致使再出血发生率升高是aSAH再出血的独立危险因素[22], 由于本次纳入原始研究较少无法进行亚组分析，今后对该类问题需要进行深入研究。我们的研究存在一些局限性，患者基线条件的潜在差异，如动脉瘤的位置和Hunt-Hess分级可能会降低研究结果的说服力，不同医院诊断标准和技术的差异也会带来偏倚；由于纳入研究较少，无法进行发表偏倚的分析；总之，术后持续腰大池引流减少了aSAH患者血管痉挛相关的损伤，改善了预后，但其侵入性操作导致的相关并发症亦明显高于无引流患者。基于这些结果，我们建议对aSAH进行持续腰大池引流治疗时应权衡利弊，根据患者临床特征，选择最佳治疗方案。由于本研究中纳入研究的文献质量偏低，需要实施更多设计良好的RCT研究。