伊布替尼致肿瘤溶解综合征的文献分析

庞露，刘立民，朱旭，肇丽梅

(中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004)

伊布替尼(ibrutinib)又名依鲁替尼，为全球首个口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制药，可通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，进而抑制BTK酶的活性，达到抑制恶性B细胞增殖和存活的作用[1]。该药2013年11月在美国上市，目前FDA批准的适应证为既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、携带del 17p的CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症(Waldenstroms macroglobulinemia，WM)、需要全身治疗和至少接受过1次基于CD20抗体治疗的边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)患者、1次或多次治疗失败后的慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)。我国上市时间为2017年8月，批准适应证仅为既往至少接受过一种治疗的MCL及CLL/SLL。伊布替尼常见的不良反应包括淋巴细胞增多、胃肠道反应、出血、高血压等[2]，随着临床应用逐渐广泛，其他不常见但可能致命的不良反应也见诸于报道，如肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)。TLS可发生在多种恶性血液肿瘤和实体瘤中，如果没有及时发现，未采取积极地、规范的治疗措施，可导致急性肾衰竭等并发症，严重时可导致患者死亡。笔者对近年来国内外伊布替尼所致的TLS进行回顾性分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索Web of Science、Pubmed、Springer数据库、中国学术期刊全文数据库 (CNKI) 、维普数据库 、万方数据库，英文以“ibrutinib” “PCI-32765” “imbruvica” “Tumor Lysis Syndrome” “induced” “followed”或“related等为检索词，中文以“伊布替尼” “依鲁替尼” “肿瘤溶解综合征”等为检索词。检索时间为2000年1月—2019年2月，搜集国内外公开发表在医药期刊上关于伊布替尼治疗原发疾病引起TLS的相关报道。

1.2纳入标准 原始的临床病例报告，应用单药伊布替尼治疗原发疾病后出现的TLS。TLS的诊断及分级参照Cairo-Bishop标准[3]，实验室TLS：指治疗前3 d或7 d后(以下因素≥2个异常，基线值需通过治疗前的多次监测确定)：①尿酸(UA)≥476 μmol ·L-1或增加25%；②钾≥6.0 mmol ·L-1或增加25%；③磷≥2.1 mmol ·L-1(儿童) 或≥1.45 mmol ·L-1(成人)或增加25%；④钙≤1.75 mmol ·L-1或减少25%。临床TLS：定义为实验室TLS 合并以下一项：①肾损伤：血肌酐(serum creatinine，Scr)≥1.5倍年龄校正的正常上限；②心律失常/猝死；③癫。分级标准见表1。

表1 TLS分级标准

1.3排除标准 重复报道的病例；联合其他药物治疗原发疾病(如利妥昔单抗、idelalisib、venetoclax等)的病例；综述及描述不详细的临床观察。

2 结果

共纳入3篇文献，4例患者，记录患者的相关信息(年龄、性别、诊断、联合用药以及TLS发生时间、临床表现及预后等)，并进行分析。

2.1基本情况 4例患者均为男性，年龄57～75岁；CLL/SLL和MCL各2例，均为经多次治疗的复发/难治性CLL/SLL或MCL[4-6]。具体信息见表2。

表2 患者基本信息、基础疾病及既往史

2.2给药剂量及合并用药情况 患者1～3均给予常规治疗剂量，但患者 4由于8 d前出现手术后伤口感染及急性肾功能损伤，伤口培养出金黄色葡萄球菌，给予磺胺甲唑/甲氧苄啶(SMZ-TMP，800 mg/160 mg)，bid，po，因此在初始使用伊布替尼时，减量至280 mg·d-1[4-6]。具体情况见表3。

表3 伊布替尼给药剂量及合并用药情况

2.3实验室检查及临床表现 患者1在治疗第3天实验室检查显示：Scr 106 μmol ·L-1，K+5.7 mmol ·L-1，Ca2+2.84 mmol ·L-1，Scr、K+出现升高，但无临床症状，也未达到诊断TLS标准，未特殊处置，治疗第7天发生3级TLS；患者2在治疗第5天Scr 升高至131 μmol ·L-1，电解质水平正常，患者有疲劳、进行性下肢肿胀、干咳等症状，停用二甲双胍并加用莫西沙星400 mg，qd，po，但2 d后患者病情加重，入院后诊断为2级TLS；患者3在治疗第2天Ca2+降至 2 mmol ·L-1，其余指标正常，治疗第7天发生TLS；患者 4 治疗第2天Scr升至141 μmol ·L-1(上升45%)，K+升至4.9 mmol ·L-1(上升20%)，治疗第7天发生TLS。以上情况提示患者虽然TLS的诊断时间均在第7天，实际上在治疗后即出现相应的实验室化验异常或临床症状，但未达到TLS诊断标准，部分患者未能引起重视，逐渐发展为临床TSL。

2.4治疗与转归 在经过水化、碱化、别嘌醇或拉布立酶积极处理后，4例患者均逐渐好转，除1例患者未再用药外，其余3例患者继续或再次使用伊布替尼，未再出现TLS[4-6]。具体信息见表4。

表4 4例患者的处理及转归

3 讨论

TLS是由抗肿瘤治疗或肿瘤自发溶解所致的一组代谢紊乱综合征，主要发生于肿瘤负荷大、增殖率高的肿瘤患者，临床特点为高钾血症、高磷血症、低钙血症、高尿酸血症等，如果未能及时救治，会导致急性肾衰竭甚至死亡。伊布替尼为口服药物，使用方便，多数患者会在院外接受治疗。但随着该药物使用人群逐渐增多，关于伊布替尼致TLS的报道在逐年增加。一项纳入85例复发 CLL患者的Ib/2期临床试验，患者服用伊布替尼420～840 mg·d-1，其中1例出现≥4级TLS[7]。另一项最终纳入111例R/R MCL患者的Ⅱ期临床试验，其中2例患者在接受伊布替尼560 mg·d-1治疗后的1和2个月后出现实验室TLS[8]。但这3例患者信息不全，因此未纳入本文。而除了发表在正式刊物上的相关报道，搜索FDA不良反应报告系统(Adverse Event Reporting System，FAERS)中关于伊布替尼相关TLS的报告，截至2019年第二季度，上报数量共151例，均为严重不良反应，死亡病例59例；151例患者中，疑似单药伊布替尼致TLS的74例，死亡29例，提示该不良反应并非个案，需要引起临床重视。由于该药物在国内上市时间较短，用药经验有限，笔者目前尚未见相关报道。

4例患者年龄57～75岁，均为男性，考虑与CLL/SLL、MCL以中老年人为主，且男性多于女性有关，由于纳入的病例数较少，年龄及性别差异无统计学意义。而所有患者诊断TLS均在用药7 d内，提示在治疗的初期，应加强监护，减少TLS发生风险。

对于患者的并发疾病等方面，可能需要引起重视。本文患者1和患者 2虽未明确提到合并疾病，但分析其合并用药，患者 2使用二甲双胍、胰岛素及非洛地平，提示患者可能存在糖尿病、高血压等疾病；患者3明确提示有慢性肾脏病3期病史；患者4有痛风病史，且使用伊布替尼前8 d出现伤口感染及急性肾损伤(用药时已恢复)，合并使用别嘌醇、SMZ-TMP。虽然伊布替尼主要经大便消除，经尿排泄量低于剂量的10%，肌酐清除率>25 mL·min-1对其暴露量没有影响，但上述心血管系统、内分泌系统、泌尿系统等疾病可能对于肿瘤细胞破坏后大量释放的电解质、尿酸等物质的清除过程存在影响，增加发生TLS的风险。因此，对于合并肾功能异常、糖尿病等疾病较多的患者，或者联合用药较多的患者，尤其需要提高警惕，必要时建议治疗初期住院观察或者增加门诊相关实验室指标的监测频率，适当给予预防性措施，降低TLS发生风险。

综上所述，伊布替尼所致TLS虽然发生率较低，可一旦发生，后果严重。因此，患者在治疗前应评估基线风险(如高肿瘤负荷)，并采取适当的预防措施，密切监测出入液体量、血清离子和肾功能等相关实验室指标、以及是否有恶心、呕吐、腹泻、厌食、嗜睡、心律失常、癫发作等临床症状，一旦发生，根据患者病情严重程度选择是否停药，同时积极水化、给予别嘌醇或拉布立酶(国内暂未上市)促进尿酸排泄，严重急性肾损伤可考虑给予肾脏替代治疗，将损伤程度降至最低。同时，作为临床药师，应关注国内新上市药物的使用情况并搜集国外相关的用药经验，重视药物不良反应的上报工作，积累用药经验，为伊布替尼在国内更加安全、合理的使用，提供更多的证据支持。