茚达特罗/格隆溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的成本-效果分析

周媛，阎爱荣

(1.山西医科大学药学院，太原 030001；2.山西省人民医院药物临床试验机构，太原 030012)

2018年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)全球倡议中，将COPD定义为“一种可防治的常见疾病，其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限，常与由有害颗粒或气体的显著暴露引起和(或)肺泡异常有关”[1]。中度以上COPD的全球患病率达10.1%[2]，是目前世界第四大死因[3]。我国COPD患者数已达9990万例，约占全世界慢阻肺患者人数的25%[4]。目前，COPD的治疗仍以预防病情恶化为主，一旦出现COPD的急性加重(AECOPD)就会导致患者肺功能下降[5]、生活质量[6]及生存率降低[7]和住院次数增加[8]，从而给我国医疗保健带来沉重的负担。吸入长效支气管扩张药不仅可以控制症状，同时也可以预防COPD的急性加重[9]。临床中COPD的治疗主要根据患者肺功能的下降程度来选择相应的支气管扩张药或是否加用糖皮质激素。长效的β受体激动药(long-acting beta agonists，LABA)联合吸入用糖皮质激素(inhaled glucocorticoids，ICS)的复方制剂在临床中应用广泛。虽然长期吸入ICS相对于全身应用ICS产生的不良反应较少，但仍然与肺炎的发生[10]和其他不良反应的发生风险[11]有关。研究表明，对于有急性加重病史的COPD患者，以固定剂量的LABA联合ICS(如沙美特罗/氟替卡松)与吸入用长效的M受体阻断药(LAMA)噻托溴铵产生的COPD加重率相似[12]。因此，对于有COPD急性加重史的患者以LABA联合LAMA来替代LABA联合ICS成为可能。这类复合制剂对于减轻中度至重度COPD患者的症状和降低未来风险具有重要作用[13]。2001年底英国葛兰素史克公司生产的沙美特罗/替卡松粉吸入剂在我国上市，因其疗效确切，在稳定期COPD的治疗中发挥着重要的作用。2016年发表的一项为期52周的随机、双盲、双模拟、非劣效性Ⅲ期临床试验(FLAME试验)表明，茚达特罗/格隆溴铵(indacaterol/glycopyrronium bromide，IND/GLY)对于预防COPD的加重比沙美特罗/氟替卡松(salmeterol/fluticasone，SFC)更有效[14]。

2013年欧盟委员会批准了诺华公司双支气管扩张药(IND/GLY)用于COPD的成人患者维持治疗。2017年该药正式获得中国食品药品监督管理总局的进口批准，成为中国首个获批的双支气管扩张药物。虽然我国治疗稳定期COPD的常用药物仍以LABA与ICS的复合制剂为主，但IND/GLY因其支气管扩张作用显著，患者依从性好，逐渐受到欢迎。目前，国外已有关于SFC与IND/GLY疗效与安全性的比较研究[14]，并有多篇文献对其进行了药物经济学评价[15-19]。但是评价结果的成本来源于他国，并不能完全适用于我国国情，笔者将以中国医疗成本为基础，采用模型分析的方法来评估成本效果。Markov模型是当前最流行的决策分析方法之一，该模型纳入时间因素，适用于病情延续时间长、反复发作的慢性疾病[20]。笔者运用Markov状态转移模型模拟疾病的发展状态，以FLAME试验治疗COPD患者的临床数据为基础，结合中国的医疗成本，从全社会的角度对IND/GLY与SFC治疗稳定期COPD进行药物经济性评价。

1 模型结构与数据来源

Markov模型基本要素包括Markov状态、循环周期、模型概率、健康产出和成本以及循环终止条件。

1.1模型构建 样本参数来源于FLAME试验的样本人群，该人群的平均年龄65岁，男性占76.1%，初步诊断为中度、重度和极重度的COPD患者发生率分别为33.68%，58.61%和7.71%。给药方法为接受IND/GLY(110 μg/50 μg)每天1次吸入或SFC(50 μg/500 μg)每天两次吸入。以一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one scond，FEV1)占预计值的百分比及COPD的疾病发展进程设立中度(moderate)、重度(severe)、极重度(very severe)和死亡(death)4种Markov状态。除死亡状态外，其余3种Markov状态按照是否需要额外的医疗保健护理又会经历无恶化、非严重恶化和严重恶化的疾病发展过程。Markov状态转移模型见图1。

图1 COPD Markov状态模型 Fig.1 Markov model for COPD

1.2确立循环周期 以FLAMA试验中患者的平均年龄65岁作为模拟人群的初始年龄，模拟患者整个生命历程，以死亡作为终点。由于COPD是一种长期慢性疾病，其发生状态转移概率较小，周期长度可以设定为1年。与普通人群相比，COPD患者的死亡率较高，因此，建立20年循环的研究时限是合理的。

1.3转移概率数据

1.3.1COPD各疾病状态间的转移概率 转移概率的确定是多状态Markov模型非常关键的一个环节。COPD的疾病进展依赖于患者疾病的初始严重程度和FEV1的年下降率。根据患者的年龄、身高、体质量、性别比例作出基线FEV1预计方程，从而可以推算出年龄为65岁的目标人群中中度、重度和极重度COPD人群的初始FEV1数值(即占预计值80%，50%和30%的FEV1数值)，再依据FLAMA试验中得到的FEV1年改善值推算出随后20年的FEV1值，从而分别作出相应的回归方程。假设经过时间t，最初状态为中度(占预计值80%)COPD患者的FEV1达到了预计值的50%，进入了重度状态，则从中度转移至重度的转移概率为1/t[14]。另外，依照FLAMA试验数据，患者在最初吸入相应药物的1年内其肺功能有一定程度的改善，但从长远看其肺功能逐年下降。因此，本研究设定从第2年开始患者的肺功能不再改善，并且按照不同疾病状态下肺功能下降速率而下降[21]。由此，转移概率计算结果见表1。

表1 COPD不同健康状态下的转移概率 Tab.1 Transition probability of different GOLD health states

1.3.2疾病恶化状态的转移概率 COPD的恶化定义为两种或两种以上的主要呼吸症状(包括呼吸困难、咳嗽、咯痰、胸闷或气短等)的急性加重，持续时间3 d及以上，需要门诊及住院治疗来缓解症状。本模型中只考虑需要进行医疗干预的恶化。非严重恶化指的是需要口服糖皮质激素和(或)使用抗菌药物治疗，但无需住院的患者。疾病恶化状态的转移概率推算需明确该状态下已知药物的转移概率及与目标药物的相对风险比例(RR)。HETTLE等[22]提出的噻托溴铵1个月的恶化率可计算噻托溴铵12个月的恶化风险。再从SPARK[23]和FLAME[14]试验得出，IND/GLY与噻托溴铵总恶化的RR为0.9，严重恶化的RR为1.16；SFC与IND/GLY非严重恶化的RR为1/0.83，严重恶化的RR为1/0.87。使用两种药物后不同健康状态的恶化概率见表2。

表2 COPD不同健康状态下的恶化概率 Tab.2 Exacerbation probability of different GOLD health states

1.3.3死亡概率 一项COPD对死亡率影响研究，证明FEV1基线值是死亡的独立危险因素，危险比为0.98[24]。该值表明，FEV1占预计值的百分比每增加1个单位，死亡风险为参考风险的98%。由于FEV1在COPD的疾病进展过程中呈下降趋势，因此使用了危险比的倒数(1/0.98)，使FEV1占预计值的百分比每降低1个单位，死亡风险为参考死亡风险的1.02倍。除此之外，COPD死亡率还与国家人口死亡率及FEV1下降值相关[25]。死亡概率为依时变量，不同年龄段普通中国人群的死亡率来自中国第六次全国人口普查数据[26]。结合以上描述用以下公式来计算COPD的死亡概率：

死亡概率=(普通人群死亡率)×1.02FEV1占预计值的百分比相对下降值

由公式来看，在该模型中，死亡概率只与FEV1的下降程度相关，而与COPD急性加重无关。COPD死亡概率的计算结果见表3。

表3 不同年龄COPD患者在不同健康状态下的死亡概率 Tab.3 Death probability of different GOLD health states

1.4效用数据 健康效用值是在所有健康状态中，不同的健康状态相对于完全健康的权重，是评价某种健康状况满意程度的指标，是反映个体健康状况的综合指数。每个健康状态效用值都处于0～1之间，0表示死亡，1表示完全健康。为了反映COPD患者的生活质量受损情况，将效用权重单独分配给每种疾病状态和每个恶化事件。本研究的健康效用值来源于UPLIFT试验的研究成果，用EQ-5D-3L量表来评估COPD患者的健康相关生活质量。中度、重度、极重度的健康效用值分别为0.787，0.750，0.647；非严重恶化效用减量倍数、严重恶化效用减量倍数的健康效用值分别为0.15，0.50；死亡的健康效用值为0[27]。

1.5成本数据 在没有恶化的情况下，COPD患者需要维持性治疗，成本估计项目来自于德国的一项研究[28]，而单位项目的价格则取自于中国医疗保险(医保)数据库，以“元”为单位。以北京医保数据库中治疗COPD的项目价格来计算，2012年中度、重度、极重度COPD患者维持性治疗成本分别为411.51，574.59，912.54元，非严重恶化的治疗成本(即次均门诊费用)为567.01元，严重恶化的治疗成本为22 276.42元[29]。由于文献中调查得到的成本是所调查年份的金额，直接使用会产生偏差，因此根据中国消费者价格指数折算到2018年[30]。

因为笔者尚未查询到IND/GLY在我国的药品价格，所以选取自2013—2018年发表的6篇文献，成本数据来自瑞典、加拿大、法国、意大利、波兰、新加坡、英国和我国台湾地区等多个国家和地区，以文献中所列出的日用药成本按序排列后取中位数作为该药的每天成本。故而IND/GLY的日用药成本为2.02美元[19]，换算为人民币为14.02元(1美元=6.939 5元)，SFC的日用药成本来自于各省药品招标采购网站上公布的价格，取日均中位价为10.52元。各种疾病状态下的成本，包括维持治疗成本与药物成本见表4。

表4 Markov模型中各个状态下的成本 Tab.4 Costs in the Markov model under different status

2 经济性分析结果

2.1成本效果分析结果 通过TreeAge Pro 2011建立Markov模型，成本和健康效果均采用5%的贴现率，并在阈值为我国2017年人均GDP(59 660元)下进行成本-效果分析，见表5。结果显示，IND/GLY和SFC 在COPD治疗的20年后每例患者平均花费分别为86 393.01元和81 537.16元，分别获得5.47和5.32个质量调整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)。与SFC比较，IND/GLY增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)为32 372.31，即IND/GLY治疗COPD时每多获得一个QALY的成本是32 372.33元，小于1倍人均GDP 59 660元，说明IND/GLY的经济性良好。

表5 IND/GLY 与 SFC成本效果分析结果 Tab.5 Results of cost-effectiveness analysis for IND/GLY versus SFC

2.2单因素敏感性分析结果 结合本研究基线资料特征，分别对成本、RR值及贴现率进行一维敏感度分析。成本、RR值采用基线值同时升高或降低10%作为敏感度分析范围；按照《中国药物与经济学评价指南》[20]推荐，贴现率波动范围为0～8%。以2017年我国人均GDP 59 660元作为意愿支付值，结果见图2。由此可知，对结果影响最大的两个不确定因素是IND/GLY与噻托溴铵严重恶化的RR值及IND/GLY的成本；其次是SFC的成本和IND/GLY与噻托溴铵非严重恶化的RR值。对上述因素进行敏感性分析结果显示，在基线值升高或降低10%的范围内，IND/GLY总是处于经济学优势。

图2 单因素敏感性分析龙卷风图 Fig.2 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

3 讨论

多种药物被用于COPD的治疗。LAMA+LABA的综合疗法被推荐用于COPD的维持治疗，并已证实可以显著提高患者的肺功能[1]。IND/GLY可以改善患者肺功能和生活质量，与单一组分制剂相比能够更快速地缓解呼吸困难症状。在FLAME试验中，IND/GLY在预防COPD的急性加重方面也优于SFC[14]。REZA MALEKI-YAZDI等[15]采用了Monte-Carlo模拟方法来评估加拿大、法国、意大利和葡萄牙中度至重度COPD患者的IND/GLY和SFC成本效果分析。结果表明，在中度至重度COPD患者中IND/GLY更具有经济性。TEE等[16]评估了在新加坡医疗环境中，IND/GLY对于中重度COPD患者来说具有很高的成本效益。CHAN等[17]从中国台湾地区医护人员的角度来评估IND/GLY与SFC及噻托溴铵的成本效益，结论为在COPD的维持治疗中，IND/GLY与SFC或噻托溴铵相比更经济。BJERMER等[18]基于FLAME试验评估了瑞典COPD人群的IND/GLY与SFC的成本效益，结果显示对于呼吸困难指数(mMRC)≥2的中度到极重度且既往有急性加重史的COPD患者来说，是一种性价比较高的治疗方法。同样，PRICE等[19]将IND/GLY与SFC以及不同比例的IND+GLY作为瑞典医疗机构COPD患者的主要维持性治疗方法进行了比较。假设效能相同的条件下，与IND+GLY相比，IND/GLY使得每例COPD患者在第1年和第5年内分别节省85欧元和368欧元；与SFC相比，IND/GLY同样更具有经济性。

因本研究的成本数据只来源于北京城镇参保的COPD患者的费用信息，参保人员的医疗花费与全人群可能存在一定差异。此外，由于IND/GLY在中国药品价格不明，故药物成本数据来源于文献。因此，由于不同国家药品成本不同，从而可能会对经济性评价结果产生影响。两种药物之间的相对风险比例来源于试验结果，由于试验研究人群主要以欧美人群为主，亚洲人群占比小，可能会由于人种和试验条件的差异使得与中国真实人群的恶化相对危险度在数值上不一致。此外，本研究使用的疗效数据仅来自于1次临床试验，可能低估或高估了治疗的效果。

本研究结果表明，在中度至极重度COPD患者维持治疗中，与SFC相比，IND/GLY成本略高，效果略好，更具有经济性。