广西地区不同分子分型乳腺癌的临床病理特征及预后研究

练斌 洪朝寅 余锦婕 叶成林 王晓婷 蒙伟宇 邱海潮 覃庆洪 韦长元

1广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科（南宁 530021）；2广西医科大学（南宁 530021）

乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，根据免疫组化雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体-2（Her-2）的表达水平可以将乳腺癌分为Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 过表达型、三阴型4 个主要亚型，因其具有高度异质性，即使病理类型相同，分子分型不同的患者对同一治疗方案的敏感性及预后存在较大差异［1］。此外，乳腺癌的发生与环境、生活方式密切相关［2］，地域和种族差异有可能影响乳腺癌的发病特征。因此，了解各地区、各民族的妇女乳腺癌的流行状况和疾病特征，特别是分子分型的差异，对于制定实施个体化的防控乳腺癌的策略至关重要。广西作为我国五个少数民族自治区之一，生活在此的少数民族群众较多，且地域分布有差异。目前尚无对于广西壮族自治区不同地区及民族的乳腺癌分子分型分布及预后对比的研究。本研究以此为切入点，回顾性分析了1 586 例来自广西不同地区和民族的乳腺癌患者分子分型及临床病理特征，为广西地区乳腺癌的治疗及早期预警提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集广西医科大学附属肿瘤医院2015 年1 月1 日至2018 年12 月31 日入院的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。纳入标准：均为住院的女性患者，在我院行手术治疗，有较详细的病史资料，如肿瘤分期、病理情况、分子分型等，无合并其他恶性肿瘤；排除标准：病理诊断不详、资料不完整，合并有其他部位转移或其他恶性肿瘤病史。最后纳入乳腺癌病例1 586 例。患者年龄23～87 岁，中位年龄48 岁。

1.2 分期和分子分型TNM 分期以第八版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）及国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）为标准［3-4］。本研究病例的浸润性导管癌诊断依据为2012 版WHO 乳腺肿瘤分类［5］。分子分型依据为2019 年《St.Gallen 国际乳腺癌治疗专家共识》［6］与《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）》［7］，分为Luminal A型、Luminal B 型［Luminal B 样（HER2 阴性）、Luminal B 样（HER2 阳性）］、Her-2 过表达型、三阴型四种类型。依据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）［7］，以及国际多中心研究［8-10］，将Ki67 的表达水平≤10%为低度增生，10%～20%为中度增生，＞20%为高度增生。

1.3 随访采用门诊复查和电话等方式进行随访。将发现患者原发病灶出现局部或远处转移以及死亡作为随访终点。随访截止于2019 年12 月，患者术后接受过至少一次随访即视为有效随访，失访患者共计35 例（2.2%）。无病生存期（DFS）定义为手术至肿瘤复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间。总生存期（OS）定义为手术至各种原因引起患者死亡的时间。5 年无病生存率=（随访满5 年未出现疾病复发或疾病进展的病例数/开始随访的病例数）×100%；5 年总生存率=（随访满5 年尚存活的病例数/开始随访的病例数）×100%。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0 软件对数据信息进行统计分析，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。使用Kaplan-Meier 中的Log-rank 检验分析比较不同分子分型乳腺癌患者术后的1～5 年的生存期，使用Cox 风险回归模型分析分子分型和其他临床病理指标与乳腺癌术后患者的预后情况。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 免疫组化及分子分型综合1 586 例乳腺癌患者的免疫组化（IHC）和Fish 基因检测结果：激素受体阳性1 109 例（69.9%），HER-2 基因阳性表达550 例（34.7%）；Luminal A 型237 例（14.9%），Luminal B 型872 例（55.0%），Her-2 过表达型280 例（17.7%），三阴型197 例（12.4%），见表1。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者临床及病理特征（1）不同分型的肿瘤分期、大小、病理类型、淋巴结转移数目，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。（2）各分型间发病年龄比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。（3）各地区、民族间分型的比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 不同分子亚型乳腺癌的临床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of different molecular subtypes of breast cancer 例（%）

表2 不同分子亚型乳腺癌的民族及地域分布特征Tab.2 Ethnic and geographical distribution characteristics of breast cancer with different molecular subtypes 例（%）

2.3 预后分析随访期间，共有175 例出现复发转移，88 例患者在发现远处转移后因乳腺癌相关原因死亡。Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2过表达型及三阴型患者的五年无病生存率分别为86.2%、83.0%、81.1%、57.1%，总生存率分别为96.5%、95.4%、86.4%、84.4%，三阴型乳腺癌的五年总生存率及无病生存率明显低于其余3 组（均P＜0.05），见图1、2。单因素分析显示：分子分型、肿瘤分期、大小、淋巴结转移数量、病理类型、激素受体情况是影响总生存率的因素（均P＜0.05）；分子分型、肿瘤分期、大小、淋巴结转移数量、激素受体情况、年龄、是否绝经是影响无病生存率的因素（均P＜0.05），见表3。将单因素分析差异有统计学意义的指标代入Cox 回归分析，发现分子分型、肿瘤大小、淋巴结转移数量是影响总生存率的独立预后因素；分子分型淋巴结转移数量是影响无病生存率的独立预后因素，见表4。

表4 影响广西地区乳腺癌患者5 年总生存率及无病生存率的Cox 多因素分析Tab.4 Cox multivariate analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate in breast cancer patients in Guangxi

图1 广西地区不同分子分型乳腺癌累积生存率比较Fig.1 OS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

表3 影响5 年总生存率及无病生存率的单因素分析Tab.3 Single factor analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate

2.4 地区、民族与预后的关系亚组分析显示，Luminal B 型患者中，壮族人群的5 年生存率低于汉族人群（94%vs.97.8%，χ2=4.623，P=0.032），见图3；桂南、桂西地区人群的5 年生存率优于南宁、桂东、桂中北地区人群（χ2=13.805，P=0.008），见图4；在DFS 上，各民族和地区的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

图3 广西地区不同民族Luminal B 型乳腺癌累积生存率比较Fig.3 OS comparison of Luminal B breast cancer among different nationalities in Guangxi

图4 广西不同地区Luminal B 型乳腺癌累积生存率比较Fig.4 OS comparison of Luminal B breast cancer in different regions of Guangxi

图2 广西地区不同分子分型乳腺癌累积无病生存率比较Fig.2 DFS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

3 讨论

我国的全国性乳腺癌流行病学资料是不完整的［11］，因此提供以医院为基础的乳腺癌发病特征、临床病理特征、分子学特征及治疗情况是研究者有限但却重要的研究手段。本研究1 586 例乳腺癌中，Luminal B 型比例最高，其次是HER2 型，Luminal A 型与三阴型比例相当。HER2 阳性表达比例（34.7%），高于罗斯译等［12］报道的26.4%；三阴型比例（12.4%），与国内外文献报道基本一致［13-14］。发病年龄方面，本研究HER-2 阳性型集中在51～60岁发病，Luminal A型集中于40～50岁发病。此外，本研究发现Luminal B 型、HER-2 型及三阴型40 岁及以下乳腺癌发病率均超20%，提示乳腺癌有年轻化的趋势，与国内报道相符［15］。

Cox 回归分析显示，分子分型、淋巴结转移数量是影响DFS 的独立预后因素。而在OS 方面则显示：分子分型、肿瘤大小、淋巴结转移数量、激素受体表达情况是影响OS 的独立预后因素，此与陈燕枝等［16］研究结果一致。对四种分子分型进行比较，Luminal A型、HER-2过表达、Luminal B型的预后均高于三阴型，组间差异有统计学意义。根据文献报道，Luminal A 型预后最好，Luminal B，HER2型及三阴型依次变差［17］，与本研究结果一致。亚组预后分析显示：Luminal B 型患者中，桂南、桂西地区人群5 年生存率优于南宁、桂东、桂北地区人群；壮族人群的5年生存率低于汉族人群，与张凡等［18］研究结果一致。提示乳腺癌的不同分子分型的预后存在地区差异。造成以上差异的原因考虑为：（1）生活行为方式及经济状况的差异同样对各亚型乳腺癌的发生有着重要的影响；（2）经济欠发达地区人群其抗HER-2 治疗及化疗比例较低［19］。

本研究尚有一些不足和局限性：（1）未分析内分泌治疗和靶向治疗对预后的影响。（2）本研究为单中心回顾性分析，存在样本量较小、随访时间短等诸多不足之处，需在今后加以改进并进行分子、基因等深层次研究。

综上所述，广西地区不同分子分型乳腺癌具有以下特点：（1）4 种分型乳腺癌中Luminal 型最多，预后较好，HER 2 型的肿瘤稍差，三阴型乳腺癌最易淋巴结转移，5 年无病生存率最低。说明肿瘤大小、分级、淋巴结转移等特征和分型相关，并且与预后相关。（2）广西各地区间乳腺癌的分型特征无明显差异。（3）Luminal B 型患者中，壮族人群的5 年生存率低于汉族人群，说明生活行为方式及经济状况的差异同样对部分亚型乳腺癌的预后有着重要的影响。因此，本研究结果可为广西不同地区乳腺癌的诊断、远期预后评估及个体化治疗方案的选择提供统计学依据。