影响帕罗西汀抗抑郁治疗早期疗效的因素分析

房萌，肖乐，周佳，王刚

研究[1]发现，抑郁障碍和肥胖相互增加彼此的发病率；提示两者可能具有共同的生物机制[2]。体质量指数(BMI)是反映肥胖程度的指标，正常BMI的抑郁障碍患者服用抗抑郁药的疗效优于高BMI患者[3-4]。研究[5]表明肥胖(BMI>35)预示着对抗抑郁药的反应不良。BMI对于不同药物疗效的影响可能并不相同，如高BMI和肥胖会影响抑郁障碍患者对氟西汀[6]和去甲替林[7-8]的抗抑郁疗效，但对艾司西酞普兰、舍曲林、去甲文拉法辛疗效的影响证据不足[9]；肥胖患者使用文拉法辛的疗效要优于艾司西酞普兰[10]；安非他酮联合艾司西酞普兰对肥胖抑郁障碍患者的疗效要优于艾司西酞普兰单药治疗[11]。帕罗西汀是临床常用的治疗抑郁障碍的药物，且血药浓度不受体质量的影响。经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会审批，本研究探讨BMI等因素对帕罗西汀早期疗效及安全性的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

2012年11月至2016年8月共有5家中心参与多中心随机双盲对照研究[12]，分别是首都医科大学附属北京安定医院、河北医科大学第一医院、西安交通大学第一附属医院、昆明医科大学第一附属医院。本研究纳入第一阶段开放治疗期使用帕罗西汀的抑郁障碍患者。入组者年龄18～60岁，均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)抑郁障碍标准；并完成简明国际神经精神访谈(MINI)16种轴I精神疾病的简短结构式访谈；汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)≥20 分，且第1条目(心境低落)分≥2；排除合并 DSM-IV 轴Ⅰ的其他诊断、共病严重躯体疾病、器质性精神疾病、哺乳期及妊娠期女性、3 个月内接受过电休克治疗。所有入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.2 临床测量及评估 入组时测量患者基线身高和体质量，计算BMI并根据世界卫生组织制定的亚洲人BMI标准进行分组(<18.5为低体质量，18.5～23.9为正常，24～27.9为超重，≥28为肥胖)。分别于入组时及服药2周末进行HAMD-17评估；观察指标为早期改善率(第2周末HAMD-17总分减分率≥20%[13-14]的患者比例)、减分值及减分率。记录治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 入组者分组及一般情况比较

共472例患者入组，其中正常体质量组279例(59.1%)、超重/肥胖组147例(31.2%;超重132例，肥胖15例)、低体质量组46例(9.7%)。3组间性别、年龄、首发年龄比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；超重/肥胖组年龄及首发年龄更大；低体质量组女性占比更高、年龄和首发年龄更小，总病程更长(P均<0.05)。见表1。

表1 各组基本情况比较

2.2 各组早期改善率及不良反应发生率比较

正常体质量组、超重/肥胖组、低体质量组的早期改善率分别为57%、49%和54%；各组间比较差异无统计学意义。干预后各组HAMD-17分、减分值及减分率比较差异无统计学意义；低体质量组不良反应发生率显著高于其他两组(P<0.05)。见表2。

表2 各组临床观察指标比较

2.3 BMI与HAMD-17评分相关性分析

Pearson相关分析显示，BMI与HAMD-17减分值无相关(r=0.017，P=0.71)；体质量与HAMD-17减分值无相关(r=-0.0093，P=0.84)。

2.4 影响帕罗西汀早期改善率的因素分析

考察了年龄、性别、BMI、首复发、首发年龄、总病程、本次病程对早期改善的影响，Logistic回归分析显示首发患者获得早期改善的可能性是复发者的2.9倍(OR=2.903,95%CI:1.832～4.600)；多元线性回归发现，年龄(R2=0.032,F=6.56,P=0.011)以及病程(R2=0.014,F=6.41,P=0.012)影响HAMD-17减分值。

3 讨论

本研究所纳入抑郁障碍患者中超重人群占比31.2%，与2015年国家统计局和卫健委发布的中国一般人群的超重率(30%)类似；显著低于欧洲类似的研究(抑郁症超重人群52%)。本研究中9.7%的患者为低体质量，因此单列为1组进行分析；而国外的研究中，因低体质量患者数少，分析时排除低体质量的患者[15]或与标准体质量组合并[11]。本研究的人口学和临床特征比较发现，低体质量组中女性患者的比率更高、年龄及发病年龄更早，总病程时间更长；超重/肥胖组中患者的年龄更大、发病年龄更晚；与既往研究[15]结果一致。说明随着年龄的增长，身体代谢减慢，体质量及BMI增加的变化趋势与抑郁障碍的慢性化和持续性的疾病轨迹一致。有研究认为肥胖和抑郁障碍存在内在关联，两者在临床、神经生物、遗传和环境等因素方面具有同源性[3]，因此，本研究重点考察BMI与疗效的相关性。

然而，本研究并未发现帕罗西汀治疗早期疗效与抑郁障碍患者的BMI相关，但与患者的年龄、首复发和病程是早期疗效的影响因素；其中低体质量患者更易出现不良反应，这一结果在既往研究中并无报道，需要在今后的研究中进一步验证。既往研究[4]表明基线BMI会影响治疗效果，超重/肥胖可以预示对抗抑郁药物反应不佳；国外的研究[8,16-17]认为肥胖患者疗效差，而超重并不影响疗效。本研究未发现超重/肥胖会影响帕罗西汀的早期疗效；可能与本研究中超重/肥胖组患者比率远低于西方国家，组间差异不显著。另外，既往研究的观察周期多为6～12周[4]，而本研究仅观察2周的早期疗效；影响对疗效的比较。本研究分别采用分类指标多因素分析Logistic及连续变量多元线性回归进行分析，虽然纳入的协变量相同，但是对数据的处理方式不同，如Logistic分析中因变量为是否达到早期改善，自变量处理为分类数据，而多元线性回归中因变量为HADM-17减分值，自变量为连续数据，因此导致自变量对因变量的贡献程度出现差异，最终多因素分析结果不同。

有学者认为BMI对抗抑郁疗效的影响可能与肥胖导致的胰岛素抵抗、炎症因子失调和氧化应激等因素相关[9]；另外，抗抑郁药大多对脂肪组织亲和力高，体脂多意味着药物分布广泛，导致血药浓度不足，从而影响疗效；同时肥胖与运动减少、自卑、病耻感密切相关，而这些因素也有可能影响抗抑郁的疗效[8]。有研究表明，帕罗西汀的血药浓度并不受体质量影响，其疗效与血药浓度相关性并不强[18]，这一研究结果可以解释为何帕罗西汀的早期疗效可能不受体质量和BMI的影响。体质量对药物疗效的影响具有药物特异性，有些药物疗效会受到体质量影响，而有些药物则不会[19]。

本研究仅关注早期改善率，BMI是否影响帕罗西汀的远期疗效尚有待观察；作为二次数据分析，BMI对于疗效的影响不是研究的主要目的，因此没有根据BMI对疗效的影响进行样本量计算；另外，本研究各组间病程、年龄、性别分布不均衡，可能会对研究结果造成影响。

目前国内缺乏体质量和抗抑郁药疗效相关性的研究，由于人种、体质的差异，国外研究结果并不适合我国的抑郁症人群，今后的研究需要克服本研究的局限性，在中国人群中探讨不同药物疗效与体质量的相关性及影响因素，为医生提供临床决策参考。