血清雌二醇、白介素6、肿瘤坏死因子-α水平与产后抑郁症的关系

施波，王卫平，范卫星，张晨，罗威，张丽峰

产后抑郁症(PPD)是指产妇分娩后6周内第1次发病(既往无精神障碍史)，出现一系列以情感心境持续低落为主要特征的精神障碍，可伴有思维和行为改变以及躯体症状，严重者可出现自残和消极行为。该病具有高发性、高复发性、难治性和高自杀率，对患者家庭和社会造成严重影响。研究[1]显示，PPD的发生与经过妊娠和分娩的女性体内性激素水平变化巨大、产后雌激素水平减退关系密切。另一方面，越来越多的研究发现神经免疫异常是各类抑郁障碍的共同机制，多项研究[2-3]显示，外周血白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高是PPD发生的风险因素。在细胞水平上的研究[4]发现，IL-6和TNF-水平变化可影响雌二醇(E2)生成。本研究采用爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)评价症状严重程度，测定并分析PPD患者与健康对照者血清E2、IL-6和TNF-α 的水平，以探讨雌激素、神经炎症与PPD的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年至2019年在上海市嘉定区妇婴保健院分娩的374名产妇，于产后6～8周进行随访；根据美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中PPD诊断标准(即符合以下项目中的≥5条)：①情绪低落；②几乎对所有事物失去兴趣；③食欲改变至体质量显著变化；④睡眠不佳或严重失眠；⑤精神焦虑不安或呆滞；⑥疲劳或虚弱；⑦不恰当的自责或自卑感，缺乏自信心；⑧思想不集中，综合能力差；⑨反复自杀企图)，同时进行EPDS自评，以EPDS≥13分为界对入组者进行筛查，并据此分为PPD组及健康对照组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集 采用自制一般资料调查问卷收集入组者一般人口学资料，包括年龄、受教育年限、既往抑郁症病史等；采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)对PPD组临床症状严重程度进行评价，HAMD总分越高，抑郁严重程度越重。量表评定由资深精神科临床医师完成，评定者间一致性经检验Kappa=0.83。

1.2.2 血清E2、IL6和TNF-α水平检测 抽取入组者晨空腹静脉血10 ml置于10%EDTA采血管中，轻摇混匀防止血管凝固，然后将血样转移至含抑蛋白酶肽的离心管中，轻摇混匀，4℃、1 600 r/min，离心15 min，分离血清，-80 ℃冰箱中保存备用。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清E2、IL6和TNF-α浓度，试剂准备和检测程序参照试剂盒(上海派成绕生物科技有限公司)说明书完成实验操作。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 374名产妇中筛查出PPD患者42例进入PPD组，并随机选择42名健康产妇进入对照组。PPD组平均年龄(28.1±3.4)岁，受教育年限(11.7±1.2)年; 健康对照组平均年龄(27.6±3.5)岁,受教育年限(11.6±1.2)年；两组间一般资料比较差异无统计学意义。

2.2 两组血清E2、IL6和TNF-α水平比较 PPD组血清E2水平显著低于健康对照组，血清IL-6和TNF-α水平显著高于健康对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 两组血清E2、IL6和TNF-α水平比较

2.3 PPD组HAMD总分与血清E2、IL-6和TNF-α水平相关性分析 HAMD总分与E2水平呈负相关(r=-0.39，P=0.012)，与IL-6水平(r=-0.14，P=0.38)及TNF-α水平(r=0.18，P=0.25)无相关。

2.4 血清E2水平与IL-6和TNF-α水平之间的关系 所有入组者血清E2(87.86±26.25)pmol/L，IL-6(34.29±13.26)ng/L，TNF-α平均水平(13.44±6.99)ng/L；Pearson相关分析显示，血清E2水平与IL-6(r=-0.92，P<0.01)及TNF-α(r=-0.78，P<0.01)水平呈负相关。

3 讨论

以往多项研究[5-6]显示，血清E2水平与PPD有关。本研究结果显示，PPD患者血清E2水平显著低于非PPD产妇，且PPD患者血清E2水平与HAMD总分呈负相关。有研究[7]表明，E2参与调节大脑多个部位的发育和神经元分化过程，包括直接作用和递质调节，可增强脑源性神经营养因子表达，还可通过增加5-羟色胺、去甲肾上腺素水平而发挥抗抑郁作用[8-9]。

既往研究[10]显示，抑郁障碍患者机体炎症因子水平变化明显，提示抑郁障碍发病机制可能与神经免疫反应有关。IL-6和TNF-α是两个重要的免疫因子，主要由免疫活性细胞产生，可诱导脑组织炎症反应程度加重[11-12]。多项研究[13-14]提示，炎症介质释放影响脑内神经递质的合成和释放引起抑郁症状，因此神经免疫可能参与了抑郁障碍的病理生理过程。本研究结果显示PPD患者体内IL-6和TNF-α水平显著高于对照组；IL-6和TNF-α水平与E2水平呈负相关；这与之前研究[7]结果一致，提示炎症反应与雌激素水平之间存在重要关联。动物实验显示大鼠被切除卵巢后出现TNF-α水平升高，提示雌激素水平降低后炎症反应增强。综上所述，本研究结果提示产妇体内E2水平下降可能增强了神经炎症反应，参与了PPD的发生。

本研究样本量小，因此结果应谨慎理解。在未来需扩大样本、开展纵向研究，探索雌激素、炎症反应在PPD发生中的机制。