钽靶托在64Cu核素制备工艺中的应用

褚浩淼，段 菲，马承伟，温 凯，王晓明，李 光，李 超，赵紫宇，李洪玉

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

64Cu具有适宜的半衰期(T1/2=12.7 h)以及特有的衰变性质(β+17.6%，β-38.5%，EC 43.9%)，使其在正电子发射型计算机断层显像(PET)中具有显著优势[1]。与通常用于PET显像的正电子核素15O(T1/2=122.24 s)，13N(T1/2=20.39 min)和18F(T1/2=109.77 min)相比，64Cu具有较长的半衰期，有利于药物制备及长途运输，并具有较长的显像时间窗。此外，64Cu具有与18F(0.634 MeV)相近的正电子能量：0.655 MeV[2]，使得64Cu获得的PET扫描图像分辨率可以与18F的PET图像相媲美[3-4]。这些特性使64Cu核素广泛应用于小分子化合物、多肽、抗体和抗体片段等的放射性标记，用于标记的64Cu核素需求日益增多。因此，科研人员对64Cu核素的制备工艺进行了不断探索与改进[5-8]，以期获得高比活度的64Cu核素，满足市场需求。

64Cu核素主要通过反应堆和加速器两种方式获得。使用反应堆获得的64Cu核素载体量大、比活度低，仅为11.5 mCi/g[9]，无法满足生物分子的标记要求。使用加速器从镍和锌的靶材中获得无载体64Cu的生产路线和工艺已有很多报道，其中，64Ni(p,n)64Cu反应是一种很有发展前景且被广泛采用的反应途径[10]，可通过回旋加速器产生的低能质子进行64Cu的辐照生产[11-12]，且产率较高，可达(18.8±3.3)Ci·μmol-1[13-14]。

固体靶生产64Cu核素的靶材64Ni需要合适的靶托作为支撑。研究人员对金靶托、银靶托、铂靶托、钽靶托、铜靶托上镀银[15]等进行研究，并从靶托材料承受束流强度大小、电镀难易、是否会活化，以及靶材成本等方面进行了评价。

当利用Cyclone-30(C-30)加速器生产64Cu[16]时，由于加速器固体靶站靶腔的固有结构，一直采用铜靶托，由于目标核素是64Cu，64Ni靶材不可直接与铜靶托接触，当使用铜作为靶托材料时，在镀64Ni前应先在铜靶托上镀一层惰性金属材料，如金或银，以防止在溶解64Ni靶时引入稳定铜，导致64Cu比活度降低。原有工艺采用铜靶托镀金用于64Cu核素生产，但此方法存在最终64Cu产品中非放射性铜杂质超标的风险，且需使用剧毒品氰化钾镀金，存在较大的安全隐患[17]。

以金、银、铂、钽作为靶托可以解决上述问题，但对靶材的纯度要求较高，否则靶托中的金属杂质在辐照过程中会产生放射性杂质，不利于产品的分离纯化。金作为靶托材料低活化且可重复使用多次，但其价格昂贵(368元/g)。铂作为靶托材料，具有比金更好的抗机械应变的优势，但其热导率为72 W·m-1·K-1，远低于金的热导率(320 W·m-1·K-1)，且价格昂贵(204元/g)[18]。银具有430 W·m-1·K-1的高热导率和机械稳定性，这使得其适用于在高束流强度条件下使用，但研究中发现银靶托在盐酸中有一定的溶解性，这是由类似阴离子的络合物[AgCl3]2-导致，且银易于活化，靶托难以重复利用，在溶解靶材时[19]，银的溶解会导致银靶托的损失和最终产品的污染。经对比，金属钽具有延展性好、机械强度高、耐腐蚀性强、无毒以及不易活化等优点，而且价格相对较低(3.6元/g)，具有较好的应用前景。基于此，拟选用金属钽作为替代铜靶托的新型靶材。但钽同时具有导热性较差、电镀层结合不紧密等缺点，需开展一系列的评价研究，以确定其用于64Cu生产的可行性与稳定性。本文旨在研究以钽为靶托电镀富集64Ni靶制备64Cu的工艺，以期获得符合质量标准且满足探针标记要求的64Cu。

1 仪器与试剂

1.1 主要仪器

微机脉冲镀靶电源：自制；节能箱式电阻炉：天津中环电炉股份有限公司；Agilent 7800电感耦合等离子体质谱仪：安捷伦科技(中国)有限公司；恒温水浴锅：金坛区金城春兰实验仪器厂；置顶式电动搅拌器：常州恩培仪器制造有限公司；TCL薄层扫描仪：Eckert &Ziegler；高纯锗多道γ谱仪：美国ORTEC公司；金相显微镜：北京奥博通光学仪器有限公司。

1.2 主要试剂

黑色氧化镍：AR，北京化工厂；盐酸：AR，赛默飞世尔科技有限公司；无水乙醇：AR，常熟市鸿盛精细化工有限公司；30%过氧化氢：AR，国药集团化学试剂有限公司；高纯水：德国Millipore纯水仪；富集镍[64Ni]：富集度为99.3%，美国ISOFLEX公司；盐酸(trace metal)：ThermoFisher公司；30%过氧化氢：GR，国药集团化学试剂有限公司；钽靶托：纯度>99.85%，安泰天龙(天津)钨钼科技有限公司。

2 实验方法

2.1 钽靶托设计及验证

2.1.1结构设计与热流固耦合测试 根据现有C-30加速器固体靶系统，设计并加工钽靶托，钽靶托设计图示于图1。

图1 钽靶托设计图Fig.1 Design drawing of tantalum target substrate

运用Ansys软件下的Fluent模块构建辐照和水冷条件，对钽靶托进行热流固耦合测试，获得钽靶托靶面的热量分布情况，对富集64Ni靶材经质子辐照后会否发生开裂或熔融进行预估。

2.1.2钽靶托表面酸处理 为了测定钽靶托中金属杂质的溶出，将钽靶托置于溶靶槽，模拟溶靶条件处理钽靶托表面。加入6 mol·L-1HCl和30% H2O2，在98 ℃水浴条件下处理5 min，采用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)对酸洗液进行分析。

2.1.3电镀制备钽靶托镍靶 将加工好的钽靶托表面用去污粉擦洗干净，称重后装入电镀槽进行试漏。称取Ni2O32.0 g，加入7 mL浓盐酸溶解后蒸干，然后加入50 mL 0.1 mol·L-1HCl将蒸干物复溶，加入10 mL乙醇，配制成镍电镀液。设置电源参数：正脉宽500 μs，负脉宽20 μs，周期1 ms，分别在电流密度为19、20、21、23、28 mA·cm-2进行电镀实验。

2.1.4钽靶托镍靶溶靶 将钽靶托镀镍后进行溶靶实验，将靶片装入溶靶槽，加入6 mL 6 mol·L-1HCl和4 mL 30%的H2O2，在98 ℃水浴条件下进行溶解反应。

2.1.5坠落以及热冲击 将靶片从1 m高处自由落体，看镀层与基底结合情况；模拟加速器轰击靶片时的高温条件，将靶片放入马弗炉，以10 ℃·min-1的升温速率加热到300 ℃恒温1 h。

2.1.6辐照 将靶片装入加速器中，在束流为15.5 MeV，60 μA的条件下辐照10 min，总束流积分为 9.5 μA·h。

2.2 应用钽靶托制备64Cu工艺

去污粉将钽靶托清洗干净，干燥后称重，装入电镀槽开始电镀。电镀条件如2.1.3节所述，搅拌器旋转速度150～350 r·min-1，钽靶托上镀镍[64Ni]约80～100 mg。将制备好靶片通过机械手装入加速器固体靶站，镍镀层朝下放置，质子能量15.5 MeV，束流强度60～80 μA，束流从下方入射，入射角度9°，辐照2～6 h。通过64Ni(p,n)64Cu核反应生产64Cu。将辐照后的钽靶托镍靶装入溶靶槽，溶靶条件如2.1.4节所述。溶靶结束后，采用AG1-×8阴离子交换树脂进行分离纯化，溶靶液上柱，依次用6、4、0.1 mol·L-1盐酸溶液淋洗，收集64Cu料液，蒸干后用0.01 mol·L-1HCl复溶，最终获得64Cu产品。

取所制备样品，用ICP-MS检测金属元素杂质含量、薄层放射性扫描仪检测放化纯度、高纯锗γ谱仪检测放射性核纯度。

放化纯度检测采用ITLC-SG硅胶纸为固定相，乙腈∶水体积比9∶1配制流动相，配制样品活度浓度约为37 MBq·mL-1进行检测。

3 结果与讨论

3.1 钽靶托验证实验

3.1.1结构设计与热流固耦合分析 设计、加工钽靶托，钽靶托纯度大于99.5%，其尺寸结构与原有铜靶托一致，背面带有水冷凹槽，钽靶托实物图示于图2。

对靶片进行热流固耦合测试，在质子能量为15.5 MeV，束流直径10 mm，束流功率1.2 kW下进行测试，钽靶托靶面热力分布图示于图3，靶面的最高温度可控制在140 ℃以下，远低于镍靶材的熔点(1 453 ℃)，满足使用要求。

图3 靶面热力分布图Fig.3 Thermal distribution map of target surface

3.1.2钽靶托表面酸处理 为了防止在溶靶过程中引入金属杂质，模拟溶靶条件对钽靶托进行表面酸处理实验，检测钽靶托中金属杂质的溶出量，钽靶托在溶靶条件下，检出的铜、铁等杂质含量分别为0.005 2、0.027 1 μg·mL-1，均远低于铜靶托镀金层酸处理液中铜、铁含量限值0.25 μg·mL-1，Co、Zn、Ta均未检出。

3.1.3电流密度对镍沉积速度的影响 由于电流密度是影响电镀层质量的重要因素之一，因此通过设置不同电流密度为19、20、21、23、28 mA·cm-2进行电镀实验，结果示于图4。

图4 电流密度对镍沉积速度的影响Fig.4 Influence of current density on Nickel deposition velocity

结果显示，随着电流密度的不断增加，Ni镀层的沉积速度呈现先升高后降低的趋势，在电流密度为21 mA·cm-2时，沉积速度达到最大值7.5 mg·cm-2·h-1。这是因为电流密度在一定范围内升高时，单位时间内可以提供更多的电荷量，加快了电沉积的速度。同时较高的峰值电流产生了强的电场力作用，提高了离子的运动速率，促进了阴极附近目标离子的沉积，从而提升了镀层厚度。而当电流密度继续升高时[20]，由于镀液中离子浓度的限制，镀层的沉积速率并不会无限制地提高，而且过高的电流密度会导致阴极附近的离子被迅速消耗，从而加剧了浓差极化和析氢反应，反而影响电镀的效率。因此，选择电流密度为21～23 mA·cm-2进行电镀实验。

对不同电流密度情况下制备的镍镀层使用金相显微镜放大200倍观察其表面形貌，结果如图5所示。图5a～e分别为电流密度为19、20、21、23、28 mA·cm-2所制备靶片，图5f为图5c靶片300 ℃加热1 h后形貌图。由图可知，图5a～d图表明在电流密度为19、20、21、23 mA·cm-2所制备靶片形貌无明显差别，镀层致密；继续加大电流密度到28 mA·cm-2时，镀层如图5e所示开始出现裂纹。综合电镀效率以及镀层质量，电镀时选择电流密度为21～23 mA·cm-2。

3.1.4钽靶托镍靶的溶解 溶靶实验结果显示，98 ℃水浴条件下20 min镀镍层可完全溶解，溶靶液无色透明；原有工艺铜靶托镍靶的完全溶解时间为10 min，溶靶液为淡黄色，这主要是因为高温强酸环境会有来源于镀金层的金溶出。

a——19 mA·cm-2；b——20 mA·cm-2；c——21 mA·cm-2；d——23 mA·cm-2；e——28 mA·cm-2；f——300 ℃加热1 h图5 不同电流密度制备镍镀层放大200倍形貌图Fig.5 The morphology was magnified 200 times of the Ni coating prepared with different current density

由于金属钽的导热性能比铜差，所以钽靶托镍靶的溶解时间相对比铜靶托镍靶的溶解时间延长10 min，但仍可避免引入金等杂质。

3.1.5坠落及热冲击对钽靶托镍靶的影响 坠落实验靶片从1 m处坠落，钽靶托表面镍镀层无变化，镍镀层与钽靶托结合牢固。

热冲击采用马弗炉300 ℃高温加热1 h，结果示于图6，结果显示，靶片表面颜色有热冲击痕迹，但镀层无开裂、脱落。且加热前后钽靶托质量无变化，表明钽未被高温氧化，性质稳定。对高温加热靶片表面进行放大200倍观察，如图5f所示，与加热前(图5c)镀层形貌无明显差异。

图6 钽靶托镀镍热冲击前后对比图Fig.6 Comparison of nickel plating on tantalum target substrate before and after thermal shock

3.1.6辐照对钽靶托影响 在20 MeV的能量范围内，181Ta(p,xn)不同反应的发射截面[21]。64Cu制备时打靶质子能量约15.5 MeV，在此能量范围钽靶的主要核反应是181Ta(p,n)181W和181Ta(p,2n)180W，在18 MeV左右开始增加181Ta(p,3n)179W的核反应，179W很快衰变为179Ta，在杂质分析中主要对181W和179Ta进行分析[22]。钽靶托辐照结束5 d后，将溶靶液进行核纯分析测试，结果未发现181W和179Ta等钽活化可能产生的放射性核素，说明钽在此辐照条件下不易活化，可以作为靶托材料用于辐照。

在64Cu核素实际生产时，由于钽不易活化，经辐照后使用铅罐转移时，钽靶托铅表面剂量远低于铜靶托工艺，结果列于表1，大大降低了在靶片转移过程中操作人员的受照剂量。

表1 铅罐外表面剂量对比Table 1 The surface dose comparison on lead tank

3.2 应用钽靶托制备64Cu

3.2.1制靶 以钽为基底电镀富集64Ni，实验发现，电流密度在21 mA·cm-2时，电镀速率最高可达到7.5 mg·cm-2·h-1(镀层面积为9.385 cm-2)，电镀100 mg富集镍需要1.42 h。如图7所示，镀镍层平整、致密，符合辐照要求。钽靶托耐强酸腐蚀，且表面酸处理结果表明铜溶出量极低。

图7 钽靶托镍靶图Fig.7 Nickel-plated layer on tantalum target holder

3.2.264Cu核素生产情况 在表2所示条件下辐照2.6 h，辐照结束时64Cu产能可达38.1 GBq(EOB)，产额为190.5 MBq·μA-1·h-1(EOB)，高于文献报道水平[23]。

表2 64Cu核素生产情况Table 2 The production situation of 64Cu

3.3 64Cu的质量控制

3.3.1金属元素杂质 利用钽靶托镍[64Ni]靶制备氯化铜[64Cu]溶液的金属杂质镍、钴、金、锌、铁、铜含量分别为0.129、0.001、0.007、0.176、0.286、0.075 μg·GBq-1。结果表明，采用钽靶托生产64Cu，氯化铜[64Cu]溶液中的金属杂质均得到了有效控制，含量均低于1.5 μg·GBq-1，符合标准要求。

3.3.2放化纯度 氯化铜[64Cu]溶液放化纯度结果示于图8，得到的测试曲线无拖尾现象，氯化铜[64Cu]溶液放化纯度大于95%。

图8 氯化铜[64Cu]溶液放化纯度Fig.8 Radiochemical purity of copper [64Cu] chloride solution

3.3.3放射性核纯度 氯化铜[64Cu]溶液γ图谱示于图9，55Co、56Co、57Co、58Co、57Ni、65Zn等杂质均未被检出。经计算，氯化铜[64Cu]溶液放射性核纯度大于99.9%。

图9 氯化铜[64Cu]溶液γ图谱Fig.9 The gamma figure of copper [64Cu] chloride solution

4 结论

本研究通过钽靶托的镀靶、溶靶、坠落、热冲击以及辐照实验验证了钽靶托制备核素64Cu的可行性，单批次产能可达38.1 GBq(EOB)，产额可达190.5 MBq·μA-1·h-1(EOB)，可实现64Cu核素的市场化供应。通过质控分析显示，钽靶托生产氯化铜[64Cu]溶液中金属元素杂质含量均低于1.5 μg·GBq-1，放化纯度大于95%，放射性核纯度大于99.9%，质量稳定，可用于64Cu相关药物的研制与应用。钽靶托的使用避免了镀金工艺中剧毒品氰化钾的使用，规避了安全风险，而且钽靶托可循环利用，更具经济性。