生物标记物在成人脓毒症早期诊断中的应用价值和研究进展

华天凤 洪建超 肖文艳 杨旻*

脓毒症（Sepsis）是机体对感染的反应失调而导致危及生命的多器官功能障碍（MODS），是临床常见的急危重症之一［1］。然而目前脓毒症的诊断标准、评估方法和治疗措施等关键环节仍然存在众多争议，美国危重病学会建议将脓毒症的预防、诊断和管理作为一个医疗质量改进的目标，进行研究以早期诊断和干预脓毒症病例，降低其病死率。

现阶段，各种不同发病机制相关的脓毒症相关生物标志物加入到此类患者的诊断和评估的应用中，并日益受到重视。回顾性分析从2009 年2 月到2019 年9 月收录在PubMed 数据库的5367 篇脓毒症生物标志物论文，确定了258 个脓毒症生物标志物，然而目前尚无写入脓毒症诊断标准的生物标志物，需要继续进行大量的基础和临床研究。本文对用于脓毒症早期诊断的生物标志物应用价值和研究进展进行综述，为相关研究者和临床工作者提供参考。

1 CRP

CRP 是在临床广泛使用的非特异性炎症指标，2019 年发表的一篇meta 分析评价了降钙素原和C 反应蛋白在成人脓毒症诊断中的临床价值，研究结果显示CRP 对成人脓毒症的诊断均具有中等程度的价值［2］，并且CRP 变化趋势的分离有助于GP 脓毒症的早期诊断。

CRP 是临床最常用的脓毒症早期诊断生物标志物之一，具有较好的应用价值，但其敏感度高、特异性不足，应注意与其他标志物联合使用和动态监测，以提高其诊断准确性。

2 PCT

PCT 也是常用于脓毒症诊断的生物标志物之一，2013年发表的一项关于PCT 对脓毒症诊断价值的系统评价及Meta 分析，得出PCT 是脓毒症早期诊断的可靠生物标志物，但其检测结果必须结合病史、体检和微生物评估进行仔细解释［3］。部分研究者致力于用PCT 结合其他相关变量提高对脓毒症诊断能力的临床研究。Tsui 等研究发现了5 个独立的脓毒症诊断预测因素，即ICU 入院时的血清PCT 水平、血清白蛋白水平中性粒细胞-淋巴细胞比率、糖尿病和升压药使用，并构建了一个包含这些预测因素基于PCT 的评脓毒症诊断评分。PCT 评分在脓毒症诊断中有较好的应用价值，优于单纯PCT、C 反应蛋白和感染概率评分，更能准确诊断脓毒症［4］。

3 IL⁃6

一项临床研究表明血清IL⁃6 水平可区分以sepsis 3.0为诊断标准的脓毒症，并且可区分脓毒症休克，IL⁃6 是脓毒症患者28 天病死率的独立危险因素。一项meta 分析显示IL⁃6 在区分成人败血症和非感染性SIRS 方面具有较好的诊断性能，IL⁃6 水平在危重成人脓毒症诊断中的证据评估存在一定局限性，主要由于主要诊断、背景、国家、阳性阈值、脓毒症诊断标准、发表年份、感染来源等因素的证据存在高度异质性以及潜在的错误分类数量，在临床应用中需要谨慎考虑和深入研究［5］。

4 中性粒细胞CD64

中性粒细胞CD64（nCD64）又称Fc受体1（FcR1），在感染发生的4-6小时内，促炎细胞因子的作用下nCD64表达明显上调，因此被认为是一个有价值的脓毒症诊断生物标志物。

有研究提出nCD64 是脓毒症早期诊断的敏感而特异的检测方法，nCD64 值≥2398 分子∕细胞能区分脓毒症和非脓毒症患者［6］。为了区分脓毒症和非脓毒症，nCD64 指数1.66 的临界值显示100%的敏感性、95%的特异性、96%的阳性预测值（PPV）和95%的阴性预测值（NPV）。一项meta分析比较了nCD64 与PCT 和CRP 对脓毒症的诊断准确性，nCD64 的联合敏感性和特异性分别为0.87 和0.89。在脓毒症鉴别诊断方面，nCD64 优于PCT 和CRP［7］，CRP、PCT 和nCD64 联合检测是一种诊断脓毒症的有效方法，可明显提高脓毒症诊断准确性，同时分析nCD64 与CRP 和PCT 联合使用的阳性诊断准确率也有所提高。

5 可溶性CD14 亚型（solubleCD14 subtype，sCD14⁃ST or Presepsin）

Presepsin 是一种在巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞中表达的细胞表面糖蛋白，参与识别多种细菌产物，是诊断和检测脓毒症的新型生物标志物之一［8］。Meta 分析结果显示Presepsin 对成人脓毒症诊断的联合敏感性为0.78，联合特异性为0.83，联合阳性似然比为4.63。因此Presepsin 可作为脓毒症早期诊断的一个有价值的生物标志物［9］。

一项研究结果显示：脓毒症患者血清Presepsin 水平中位数为1614 pg∕mL，对照组为203 pg∕mL（P<0.001）。脓毒症休克患者的Presepsin 水平高于脓毒症患者，死亡患者的Presepsin 平均浓度高于存活患者。因此Presepsin 可作为全身细菌感染的诊断指标，并可预测脓毒症的严重程度和预后。

6 微小RNA 分子（micro RNA，miRNA）

miRNAs是一组新的小（20-24个核苷酸）RNA分子，研究发现在脓毒症的发病机制中，miRNAs调控TNF、TLR∕NF⁃κB、IL⁃6、ICAM⁃1、E⁃选择素和VCAM⁃1 等多个炎症通路和炎症因子，最终从炎症反应、免疫细胞分化和凋亡、血管屏障和内皮功能等几个不同层面调控着脓毒症的发生、发展和转归［10］。大量研究表明，脓毒症中多种miRNAs 的表达发生了改变，miRNA 分子在脓毒症的发病机制中可能起重要作用，miRNAs 可作为疾病脓毒症诊断和预后的标志物［11］。

一项meta 分析结果显示miRNAs 的水平，特别是miR⁃223，可以作为脓毒症诊断的一个指标［11］。此外，通过多项研究筛选出的对脓毒症具有诊断价值的miRNAs 包括miR⁃25、miR⁃122、miR⁃133a和miR⁃4772等多个相关标志物，但是目前尚无独立用于脓毒症诊断的miRNAs 标志物，也无足够证据支持miRNA 优于目前所用的检测标准和诊断方法，建议对多种生物标志物联合使用的模式和效能进行深入研究［12］。

7 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）

suPAR 是uPAR 的一种可溶性形式，是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的膜结合受体。suPAR 浓度与免疫系统活性呈正相关，与部分疾病的严重程度和恶化有关，如关节炎、肝纤维化、疟疾和细菌感染等，所以suPAR 可能作为一种感染性疾病的潜在生物标志物［13］。最近发表了一个关于suPAR 脓毒症诊断价值的meta 分析，suPAR 诊断脓毒症的敏感性和特异性分别为0.76 和0.78，联合预测脓毒症死亡率的敏感性和特异性分别为0.74 和0.70。此外，区分脓毒症和SIRS 的敏感性和特异性分别为0.67 和0.82，由此可见，suPAR 是脓毒症及时诊断和预后的一种可行生物标志物，suPAR 与PCT 具有相似的临床指导价值，而且suPAR 具有更高的特异性，因此suPAR 应作为脓毒症的一种生物标志物应用于临床，对其临床应用价值进行更深入的研究［14］。

8 可溶性髓样细胞触发受体⁃1（Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell⁃1，sTREM⁃1）

sTREM⁃1 是一个表达于中性粒细胞、成熟的单核细胞、巨噬细胞表面，属于炎症相关的免疫球蛋白超家族成员，细菌感染可增加细胞表面的sTREM⁃1 表达，激发炎症因子的产生。一项meta 分析显示，sTREM⁃1 对全身炎症患者的脓毒症诊断准确性属于中等，综合敏感性为0.70，特异性为0.80。

另外一项研究sTREM⁃1 和Presepsin 在脓毒症的诊断价值，结果显示脓毒症患者入院当天血浆sTREM⁃1 和Presepsin 水平均高于非脓毒症组（P<0.01）。脓毒症休克组血清sTREM⁃1、Presesin 水平明显高于脓毒症组（P<0.01）。脓毒症存活组血浆sTREM⁃1 和Presesin 水平呈下降趋势，而非存活组血浆sTREM⁃1 和Presesin 水平维持在较高水平或再次升高。因此，sTREM⁃1 和Presepsin 水平明显优于CRP 和PCT 水平，sTREM⁃1 联合Presesin 具有最高的AUC。sTREM⁃1 诊断败血症的最佳阈值为125.00 pg∕mL，特异性为86.0%，敏感性为87.0%。Preses⁃sin 诊断脓毒症的最佳阈值为1025.00 pg∕mL，特异性为83.0%，敏感性为85.0%。血浆sTREM⁃1 和Presesin 对脓毒症的诊断有重要的参考价值，血浆sTREM⁃1 和Prese⁃sin 水平与脓毒症的严重程度亦有关［15］。从目前研究结果看来，sTREM⁃1 可以作为脓毒症诊断的一个新型生物标志物，但其诊断效能、联合使用的价值等有待进一步研究证实。

综上所述，由于脓毒症的复杂性和患者群体的多样性，将不同的生物标志物应用于脓毒症的诊断、治疗及预后判断，尤其是脓毒症和脓毒症休克的早期诊断，是当前学术界的研究热点。目前临床常用的脓毒症诊断生物标志物为CRP、PCT 和IL⁃6 等，目前尚无诊断脓毒症早期诊断的单一或金标准生物标记物，联合应用多种生物标志物具有更良好的诊断效能及临床意义，其临床效用应通过更多的临床研究和循证医学评价进一步证实和改进。