乳腺X射线摄影及MRI评估伴微钙化乳腺癌新辅助治疗后残余病灶

朱 超，刘春玲，黎 娇，李品雄，叶慧芬，陈明蕾，刘再毅,，梁长虹,*

[1.华南理工大学医学院，广东 广州 510006；2.广东省人民医院(广东省医学科学院)放射科，广东 广州 510080]

乳腺癌发病率位居全球第一[1]，约50%不可触及乳腺癌因存在微钙化而获检出[2]。新辅助治疗(neoadjuvant therapy， NAT)能缩小乳腺癌，提高不可手术肿瘤的可切除性，增加保乳机会[3]，故评估NAT后残留肿瘤大小对于制定乳腺癌手术计划非常重要[4]。然而，NAT后即使肿瘤已达病理完全缓解(pathologic complete response， pCR)，乳腺X射线摄影(mammography， MG)片仍可见持续存在的微钙化[5]，临床则对是否需要切除全部钙化床存在争议[6]。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南[7]提出，弥漫分布的具有恶性特征的钙化灶为保乳术绝对禁忌证，实际工作中，临床医师倾向于切除所有钙化灶[8]，使得NAT对于部分已达pCR而仍存在钙化灶患者难以起到降期、保乳作用。本研究以术后病理为金标准，观察MG及MRI评估伴微钙化的乳腺癌NAT后残余病灶大小的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月—2020年7月145例于广东省人民医院接受NAT并经手术病理证实的乳腺癌患者，均为女性，年龄25～75岁，平均(49.5±9.3)岁。纳入标准：①NAT前、后均接受MG及MR检查，且NAT前MG显示存在乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system， BI-RADS)4或5类微钙化，NAT后MG及MR检查与手术的时间间隔均不超过1周；②病理资料完整。排除影像学资料不全或无法获知病理肿瘤大小者。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 MG 采用Hologic Selenia Dimensions或联影uMammo 590i数字乳腺机，常规采集乳腺内外侧斜位(mediolateral oblique, MLO)和轴位(craniocaudal, CC)图像，必要时加照局部加压放大像。

1.2.2 MR检查 采用GE Optima360 1.5T 或Philips Achieva 1.5T MR系统进行乳腺扫描。嘱患者俯卧，使双乳自然下垂于乳腺专用线圈内。参数(GE/Philips)：T1WI，TR 5.8/4.8 ms，TE 2.7/2.1 ms，FOV 330/300 mm×330/320 mm，层厚为2/2 mm；脂肪抑制T2WI：TR 7 818/3 400 ms，TE 102/90 ms，FOV 320/320 mm×320/260 mm，层间距0.3 mm，层厚3.0 mm；动态增强扫描，经肘静脉以流率1.5 ml/s团注对比剂钆喷替酸葡甲胺(GdDTPA)0.2 ml/kg体质量，并以相同流率快速推注20 ml 生理盐水，于注射对比剂后25 s开始采集增强图像，TR 5.1 ms，TE 2.3/2.2 ms，FOV 320/300 mm×320/320 mm，层厚为1.2/1.0 mm，共采集6期，扫描时间450/360 s。

1.3 图像分析 由分别具有5年及15年乳腺影像学诊断经验的医师及副主任医师各1名共同阅片，意见分歧时经讨论达成一致。依据BI-RADS评估X线片所示钙化形态及分布，测量NAT前、后钙化范围最大径(图1)，将其差值≤2 mm定义为无变化。测量NAT前、后增强MRI增强早期(2 min内)病灶强化最大径，存在多个癌灶时取其最大径之和；对多中心乳腺癌测量最大癌灶长径；以MRI病灶未见强化为达影像学完全缓解(complete response， CR)。

图1 患者女，36岁，左乳浸润性导管癌，术后病理肿瘤达pCR A.NAT前MG图示左乳钙化呈段样分布，钙化范围最大径3.43 cm； B.NAT后MG图示钙化范围最大径3.82 cm； C.NAT前轴位增强MRI示肿瘤呈段样强化，最大径2.20 cm； D.NAT后轴位增强MRI示病灶消失 (白线示钙化范围最大径)

1.4 病理学所见 记录病理报告中乳腺癌最大径，并根据雌激素受体(estrogen receptor， ER)、孕激素受体(progestrogen receptor， PR)、人表皮生长因子-2(human epidermal growth factor 2， HER-2)和细胞增殖因子Ki-67检测结果将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性乳腺癌[9]。以无残留浸润癌及导管原位癌为pCR[4]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。计量资料不符合正态分布，以中位数(上下四分位数)表示,采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。以χ2检验比较计数资料。采用Spearman相关性分析评价MG残余钙化范围最大径、MRI残余肿瘤大小与病理残留肿瘤大小的相关性,|r|≥0.8为强相关，0.5≤|r|<0.8中等相关，0.3≤|r|<0.5低度相关，|r|<0.3为无明显相关。以病理结果为标准，计算MRI评估残余肿瘤pCR的敏感度、特异度、假阳性率及假阴性率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAT效果 145例中，对23例NAT以蒽环类药物治疗为主，39例联合应用紫杉类和蒽环类药物，15例蒽环序贯紫杉类药物治疗，68例联合其他药物抗HER-2治疗；116例接受全乳切除术、29例接受保乳手术。病理结果显示144例浸润性癌(143例浸润性导管癌、1例浸润性小叶癌)、1例导管原位癌；其中2例Luminal A型，96例Luminal B型，31例HER-2过表达型，16例三阴性；NAT后67例(67/145，46.21%)到pCR，包括21例(21/67，31.34%)HER-2过表达型、42例(42/67，62.69%)Luminal B型及4例(4/67，5.97%)三阴性，在不同分子分型乳腺癌之间pCR率差异有统计学意义(χ2=10.12，P=0.01)。

2.2 相关性分析 NAT前、后，X线片所示钙化范围最大径分别为3.40(1.53，4.90)cm及3.20(1.05，4.85)cm，差异有统计学意义(Z=-3.47，P<0.01)；增强MRI肿瘤强化最大径分别为3.50(2.49，4.94)cm及0.80(0，1.80)cm；术后病理所见肿瘤大小为0.40(0，2.00)cm。X线片残余钙化范围最大径及增强MRI残余肿瘤最大径均高估了病理残余肿瘤(Z=-7.99、-3.19，P均<0.01)。X线片所示残余钙化范围最大径与病理残余肿瘤大小无明显相关(P=0.49)；增强MRI残余肿瘤大小与病理残余肿瘤大小呈中等相关(r=0.69,P<0.01)，尤其与三阴性乳腺癌(r=0.85，P<0.01)，见表1。

表1 NAT后不同分子分型乳腺癌X线片残余钙化范围最大径、增强MRI残余肿瘤大小与病理残余肿瘤大小之间的相关性

2.3 MG所见钙化变化 钙化分布于NAT前最多呈成簇分布(71/145，48.97%，图2)，其次为段样分布(53/145，36.55%，图1)；NAT后2例发生改变， 1例由成簇分布变为散在分布、1例由段样分布变为线样分布，不同钙化分布病灶NAT后钙化范围变化差异有统计学意义(P=0.01，表2)。钙化形态于NAT前多呈细小多形性(59/145，40.69%)及细线样/细线分支状(42/145，28.97%)；NAT后3例发生改变，1例由粗糙不均质变为模糊不定形、2例由细小多形性变为粗糙不均质，不同钙化形态病灶NAT后范围变化差异无统计学意义(P=0.77，表2)。钙化范围方面，52例(35.86%)NAT后无明显变化，65例(44.83%)缩小甚至消失(图2)、28例(19.31%)增加；不同钙化范围变化肿瘤之间pCR差异无统计学意义(P=0.44)，见表2。

表2 不同钙化分布、钙化形态及是否pCR与NAT后钙化范围最大径变化的关系[例(%)]

图2 患者女，47岁，右乳浸润性导管癌，术后病理见残留肿瘤最大径0.50 cm A.NAT前CC位MG图示左乳钙化呈簇状分布(圆圈)； B.NAT后MG图示原钙化灶消失； C.NAT前轴位增强MRI示左乳肿块强化灶最大径2.10 cm(箭示病灶)； D.NAT后轴位增强MRI示肿瘤残余强化灶最大径0.60 cm(箭示病灶)

2.4 MRI评估残余肿瘤pCR 67例达pCR，其中42例(42/67，62.69%)MRI肿瘤残余强化灶消失、25例(25/67，37.31%)见肿瘤残余强化灶；78例非pCR，其中5例(5/78，6.41%)MRI未见肿瘤残余强化。MRI评估残余肿瘤pCR的敏感度为93.59%(73/78)，特异度为62.69%(42/67)，假阳性率为37.31%(25/67)，假阴性率为6.41%(5/78)。

3 讨论

NAT后准确评估残余乳腺癌对制定手术方案具有重大意义。外科医师施行保乳术时，主要关注点在于获得无肿瘤切缘[10]，并尽量保留正常乳腺组织，以达到较好的美体效果。既往研究[11]表明，相比乳腺X线及超声检查，MRI评估NAT后残余癌灶大小更为准确。临床工作中，NAT后大部分伴微钙化的乳腺癌癌灶缩小或消失，而MRI所示钙化却依然存在。微钙化可能代表存活肿瘤，也可能为肿瘤坏死物质或瘢痕[6,12]。如何准确评估残余钙化范围与实际残余肿瘤大小之间的关系是重要临床问题。

本组绝大多数乳腺癌癌灶(141/145)NAT后仍存在钙化，其中52例NAT后钙化范围不变，提示钙化可能为肿瘤坏死组织而非肿瘤残存；且NAT后残余钙化范围最大径与病理残余肿瘤大小之间无明显相关，X线片所示残余钙化范围明显高估了肿瘤实际大小；而MRI显示的残余病灶大小与病理残余肿瘤大小呈中度相关，提示其评估病理残余肿瘤大小的准确性高于前者。另一方面，乳腺癌分子亚型影响MRI预测残留肿瘤大小的准确性[13]。本研究MRI评估三阴性乳腺癌残余病灶大小与病理残余肿瘤大小的相关性最高，可能由于其多为单发肿块，治疗过程中多呈向心性而非碎片状消退[14]。本研究发现MRI评估残余肿瘤pCR的假阴性率甚低(6.41%)，提示对部分乳腺癌、尤其三阴性乳腺癌患者，即使NAT后MG残存较多钙化灶，但若MRI显示无强化灶，仍可考虑选择保乳手术。

本研究发现乳腺癌钙化范围变化与pCR无明显相关，即pCR占比在钙化范围缩小患者中并无明显增加，与ADRADA等[15]的结论相符合。NAT后钙化可能减少、基本不变甚至新增，但很少消失。本组NAT后28例钙化范围最大径增大，可能与肿瘤坏死有关[12]；65例缩小、其中4例消失，推测原因在于多核组织细胞吞噬或于组织活检时被部分去除[12,16]。

本研究的局限性：①为单中心回顾性研究，且样本量较小；②NAT治疗方案及治疗周期有所不同；③乳腺癌分子分型、MRI强化方式及治疗后退缩模式对结果可能存在影响，有待进一步观察。

综上，NAT后乳腺X线片所示残余钙化范围最大径与病理残余肿瘤大小之间无明显相关；MRI残余病灶大小与病理残余肿瘤大小呈中度相关，且以之评估残余肿瘤pCR的效能较佳。