弥散张量成像观察脑小血管病与认知障碍的关系研究进展

武 燕，胡 颖，杨一风，刘 军，聂生东*

(1.上海理工大学医学影像工程研究所，上海 200093；2.上海交通大学医学院附属同仁医院放射科，上海 200050)

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)泛指脑小血管病变的一系列继发综合征[1]，可致认知障碍、运动功能障碍及排尿障碍等[2]，以认知障碍最为常见。明确CSVD所致认知障碍的机制对早期诊断和精准治疗具有重要意义。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术可定量观察组织内水分子弥散，获取脑组织结构信息[3]，评估白质纤维束的完整性。本文对DTI用于CSVD与认知障碍相关性的研究进展进行综述。

1 CSVD与认知障碍

CSVD包括颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉等疾病[4]，且均存在广泛内在性小血管病变[5]，故可视为全脑疾病[6]。认知障碍主要为萎缩退行性疾病及脑血管疾病所致，主要表现为处理信息速度缓慢及执行功能障碍，而记忆及行为障碍不明显[7]。CSVD患者认知障碍发病率高[8]。

2 DTI用于观察CSVD与认知障碍的关系

2.1 基于白质结构完整性 常用于表征白质结构完整性的DTI量化参数包括平均弥散系数(mean diffusivity, MD)、部分各向异性指数(fractional anisotropy, FA)、轴向弥散系数(axial diffusivity, AD)和径向弥散系数(radio diffusivity, RD)等。MD反映分子整体弥散水平和弥散阻力[9]，与神经变性相关；FA与神经纤维的完整性、排列情况及走行方向密切相关[3]。

基于白质结构完整性的评估方法包括分析特定ROI和基于纤维束追踪空间统计(tract based spatial statistics, TBSS)分析。分析特定ROI时，主要测量其内的DTI参数，通过统计学分析可显示白质结构异常，有助于观察CSVD不同脑白质区DTI参数与认知障碍的关系。有学者[10]对CSVD患者行全认知域神经心理测查，并测量ROI的FA、MD、AD和RD；相关性分析显示无认知障碍(no cognitive impairment, NCI)组、血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)组及正常对照(normal control, CN)组脑室旁(periventricular, PV)和放射冠(corona radiate, CR)区MD存在显著差异，且与执行功能和视空间功能显著相关，其中CR区MD亦与记忆功能相关，而组间FA、AD和RD则无显著差异。DOBRYNINA等[11]采用二元逻辑回归分析CSVD不同ROI中的FA、MD、AD和RD，发现根据额叶后侧脑室周围正常白质、右侧扣带束中部和胼胝体中后部的AD可预测CSVD进展为血管性和混合性退行性认知障碍，即CSVD患者特定脑区白质结构改变可引起认知功能损伤，提示CSVD为认知障碍的主要病因。

利用TBSS分析可将DTI参数投射到白质骨架以进行组间比较，以精确反映CSVD患者白质纤维束微结构的受损程度[12]。ZHOU等[13]采用TBSS分析观察CSVD患者全脑白质的不对称性，发现CSVD患者左脑白质FA显著大于右脑，提示右脑白质受损可能为CSVD所致认知障碍的主要原因。另外一项TBSS分析[14]整合了体素内FA及MD和体素间局部弥散均匀性(local diffusion homogeneity, LDH)等多项指标，发现白质微结构改变在CSVD认知障碍中起重要作用。MASCALCHI等[15]采用TBSS分析评估血管性轻度认知障碍(vascular mild cognitive impairment, VMCI)患者和CSVD患者基于体素的全脑白质FA、MD、AD和RD与整体认知功能的相关性，发现VMCI与CSVD患者整体认知功能与大脑半球内及半球间、丘脑皮质和小脑-丘脑连接处白质纤维束的微结构变化有关。因此，TBSS分析可用于评估脑白质受损，观察白质结构改变与CSVD认知障碍进展的关系。

2.2 基于脑网络分析 CSVD的潜在机制是破坏脑网络的连通性，阻碍大脑快速传递信息；而常规影像学并不能显示CSVD完整的病理生理变化过程，尤其白质早期隐匿损伤[16]。脑网络分析有助于明确CSVD认知障碍的机制，其构建流程[17]如下：①利用模板将大脑划分为多个ROI；②通过纤维追踪观察脑区间的连接，进一步明确网络节点之间的边；③二值化或加权化相关矩阵，得到脑区连接矩阵及相应脑结构和脑网络的属性。此外，通过图论分析法可得到脑网络的部分拓扑属性，包括网络强度、网络整体效率、网络局部效率、网络中心性和富人俱乐部(Rich-Club, RC)现象等；这些拓扑属性和脑网络的结构连接构成基于全脑水平研究CSVD与认知障碍关系的新思路。LAWRENCE等[18]评估CSVD患者90个大脑皮层及皮层下区域间的连通性，发现其脑白质网络的连通性较对照组显著降低，且与认知障碍有关，即或可根据脑网络的连通性有效监测CSVD认知障碍进展。TULADHAR等[19]采用自动解剖标记(anatomical automatic labeling, AAL)模板将大脑划分为90个ROI，以明确网络节点，通过DTI和确定型纤维束追踪技术对436例CSVD患者行基于全脑体素的纤维重建，构建脑结构性网络；此后随访5年，发现其中32例发展为痴呆，且其总网络强度、网络整体效率和局部效率均较低。以上结果提示，脑白质网络中断可能是痴呆发生的关键因素之一，并且根据脑结构网络属性预测CSVD早期进展优于传统MRI指标。进一步观察脑结构网络效率与认知功能下降的相关性，发现CSVD患者脑结构网络的全局效率随时间推移而降低，且其纵向变化与严重白质高信号组的信息处理速度下降和认知指数下降有关[20]。KIM等[21]对232例CSVD认知障碍患者DTI数据进行图论分析，构建大脑白质纤维束结构网络，并以某区域白质网络连通性为区域节点效率，发现CSVD患者大脑额叶和颞顶区白质网络中断，引起相应皮质萎缩，最终导致认知障碍。HEINEN等[22]构建 173例CSVD患者的脑结构网络，并采用图论分析和线性回归分析评估CSVD总负担评分、整体网络效率和认知功能之间的关系，结果表明血管性脑损伤患者的CSVD总负担评分与整体网络效率呈负相关，且整体网络效率介导CSVD总负担与大脑处理信息速度间的关联性，即整体网络效率可用于临床研究CSVD认知障碍进展。

REIJMER等[23]将脑白质网络划分为中心网络和非中心网络，并分析二者FA、执行功能及CSVD标记物间的相关性；与非中心网络相比，脑白质中心网络的FA较低，且与执行功能受损的关系更密切，即脑白质中心网络结构改变可显著影响全局网络效率及执行功能。

RC连接是核心节点紧密相连所构成的网络结构[24]。DU等[25]采用DTI观察非痴呆CSVD患者临床前期认知障碍(preclinical cognitive impairment, PCI)和轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)脑网络RC结构的变化，发现MCI患者脑结构网络大量RC连接被破坏，而PCI患者则无明显变化，提示RC连接可反映CSVD认知障碍的严重程度。

2.3 基于骨架化平均弥散率峰宽(peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD) 传统CSVD 的特征性影像学标志(脑皮质下小面积新发梗死灶、脑白质高信号、轻微脑出血、脑萎缩、脑腔隙灶及脑血管周围间隙扩大[16])与认知障碍呈弱相关，且用于判断CSVD认知障碍缺乏特异性。CSVD患者脑白质弥散各向异性变化出现时间可能早于上述标志，并对CSVD进展高度敏感。存在弥漫性脑白质病变的CSVD患者全脑DTI直方图可定量反映疾病严重程度，其直方图参数(平均值、中位数、峰位、峰高等)与临床评分相关[26]。虽然已有临床研究表明DTI直方图参数可反映CSVD微结构变化，且敏感度较高，但尚待多中心研究结果加以证实。

BAYKARA等[27]提出可用于常规临床大样本研究的基于DTI及DTI直方图分析白质纤维束骨架的MRI标志——PSMD，其计算步骤分为MD数据骨架化和直方图分析，骨架内基于体素MD的第95个百分点与第5个百分点间的差值即为PSMD；该研究采用连线测验(trail making test, TMT)建立信息处理速度评分，通过逐步回归分析发现PSMD与所有CSVD患者(包括遗传性CSVD、散发型CSVD和存在白质高信号的CSVD认知障碍患者)大脑信息处理速度分数呈密切且独立相关，提示PSMD可作为反映大脑信息处理速度的新型影像学标志。WEI等[28]观察PSMD与CSVD白质病变(white matter lesions, WML)患者认知功能的相关性，发现PSMD与认知功能呈明显负相关，即PSMD越高，认知功能、特别是执行功能得分越低。PSMD可基于常规MR检查结果进一步观察CSVD患者与认知功能障碍的关系。LOW等[29]对比观察PSMD和传统CSVD影像学标志(白质高信号、血管周围间隙扩大、轻微脑出血和腔隙性梗死)与认知功能的相关性，发现PSMD检测认知功能障碍的能力优于传统CSVD影像学标志。PSMD计算过程快速且全程自动完成，可用于大样本量研究，监测CSVD进展。

3 小结与展望

常用于研究CSVD认知障碍的3种DTI技术见表1。相比传统MRI技术，DTI可更早发现脑白质纤维束超微结构损伤；用于研究CSVD认知障碍的DTI已从局部脑区发展为脑网络水平。但CSVD机制复杂，脑功能分析技术不够成熟，仍存在亟待解决的问题：①CSVD认知障碍的病理机制尚未明确，对CSVD所致认知障碍及CSVD和认知障碍共同导致痴呆的机制均有待后续研究；②部分CSVD影像学标志与认知功能中的执行功能、计算力和记忆等的相关性尚不明确；③尚未获得与CSVD认知障碍相关性最高的DTI参数。

表1 3种用于观察CSVD与认知障碍关系的DTI技术

或可针对以下方面开展后续研究：①结合脑结构网络和功能网络观察CSVD患者全脑属性，以更全面地理解CSVD影像学及病理改变；②建立CSVD认知障碍严重程度的评价体系；③进行多模态、多中心、大样本的前瞻性纵向研究，观察CSVD与认知障碍的关系；④采用人工智能技术分析DTI图像，以实现自动、快速、准确诊断CSVD并评估CSVD认知障碍进展。