造血干细胞移植后肾脏疾病

吕佳璇 李月红

自1980年以来，造血干细胞移植(HSCT)技术越来越成熟，是治愈多种血液病的重要手段，延长了血液病患者的生命,但术后肾损伤可累及肾小球、肾小管间质及肾小血管，其危险因素逐渐被认知。急性肾损伤(AKI)是HSCT常见的早期并发症，发病率约为33%[1-3]，大多数AKI患者不需要透析治疗，但需要透析治疗的AKI患者死亡率接近80%[4-5],病因包括急性肾小管坏死、肝窦阻塞综合征(HSOS)、钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)肾毒性、肿瘤溶解综合征、血栓性微血管病(TMA)和骨髓移植物抗宿主病(GVHD)等[6-7]。慢性肾脏病(CKD)的发病率为27.8%，严重者可发展为终末期肾病(ESRD)，严重影响患者的生活质量及生存率，其危险因素包括AKI、GVHD、移植类型、性别、年龄、放疗、基础肾功能、CNIs毒性、移植后使用肾毒性药物(氨基糖苷类药物、两性霉素B、万古霉素)[8-9]，2%～5%的HSCT患者出现肾功能损害，需要透析治疗，预后极差。本文总结HSCT后肾脏疾病的流行病学、发病机制、危险因素、临床类型、治疗及预后，以期有利于早期预防，改善肾脏预后。

一、流行病学和危险因素

1.移植类型

HSCT目前主要包括3种类型——自体HSCT、清髓性HSCT和非清髓性HSCT。大多数AKI发生在移植后100天内，与非清髓治疗方案(22～60天)比较，清髓治疗(7～40天)的患者发病较早[10]。Ellis等[11]发现清髓性方案发生AKI的机率为69%，非清髓性为40%，自体移植为21%。异基因HSCT后CKD的发病率为27.8%，术前平均估算的肾小球滤过率(eGFR)为105.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第12个月为78.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第24个月为77.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1。自体HSCT后CKD发病率为25.2%，术后eGFR下降幅度较小，移植前平均eGFR为107.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1，12个月时平均为90.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1，24个月时平均为88.8 ml·min-1·(1.73 m2)-1。1 000天内清髓性异基因移植、非清髓性异基因移植及自体移植与AKI相关的死亡率分别为54%、48%和11%[12]。

2.放疗

电离辐射可损伤患者的肾实质及血管，肾单位呈时间和剂量依赖性改变[13]，可引起肾小球硬化和肾间质纤维化，包括不同程度的毛细血管袢增厚、上皮细胞肿胀和基底膜双轨征，临床可表现为急慢性放射性肾病及TMA。研究表明，低于17 Gy的辐射量不会引起CKD，大多数CKD患者都接受超过20 Gy的辐射剂量。60例接受放疗的HSCT患者2年随访时发现，接受全身照射(TBI)的34例(57%)患者GFR下降20%以上。

3.HSOS

通常在移植后前30天出现，临床表现类似肝肾综合征，几乎仅见于清髓性HSCT后，发病率高达31%[12]。HSOS的病因主要为炎症因子释放、谷胱甘肽耗竭等因素导致肝细胞坏死、纤维化，进而引起肝小静脉/肝窦的纤维化及狭窄。血浆胆红素>120 μmol/L提示血液透析的风险高，肾功能可预测HSOS的预后。研究发现肾功能正常的患者死亡率为17%，血清肌酐(SCr)中度升高的患者死亡率为37%，需要透析的患者死亡率高达84%。

4.感染

HSCT患者需长期接受免疫抑制治疗，化疗及放疗均可增加细菌、病毒、真菌感染机会，细胞因子释放和脓毒血症可导致肾脏微血管收缩、毛细血管渗透性增加，肾脏有效灌注不足引起肾脏损害。感染是TMA启动或促进性因素，一项回顾性研究结果发现，35例存在HSCT相关TMA患者的尸检结果表明，感染为54%HSCT患者的死亡原因，导致感染最常见的微生物是曲霉菌及巨细胞病毒。

5.CNIs毒性

由于氧化应激[13]、内皮细胞损伤、扩血管物质(如前列腺素和一氧化氮)减少及缩血管物质(如内皮素和血栓素)增加等因素，CNIs可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾小球入球小动脉和出球小动脉血管收缩，肾脏血流量和GFR下降，临床表现为高血压及SCr升高。慢性CNIs毒性会引起肾小管间质、血管特征性改变(条纹纤维化)[4,14]，肾脏组织活检病理表现为肾小球缺血、局灶节段性硬化、肾小管萎缩空泡变性、肾间质纤维化和小动脉闭塞等，高剂量CNIs短时间内即可导致肾脏病变[15]。

6.肾毒性药物

抗真菌药物及氨基糖苷类抗生素是常见的肾毒性药物[16]。两性霉素B对远端肾小管上皮细胞有直接毒性，可引起肾血管收缩，降低肾血流量及GFR，应尽量减少两性霉素B的使用[17]。氨基糖苷类药物的肾毒性与其在细胞内聚集有关，可导致膜通透性破坏，抑制近端肾小管细胞内磷脂酶，引起肾脏损害[18]。

7.ABO血型不相合的HSCT

接受主要ABO血型不合HSCT后，患者存在溶血和血红蛋白尿所致AKI风险[19]。

二、临床类型和治疗

1.急性肾小管坏死

常见于全血细胞减少的脓毒症患者，与应用肾毒性药物有关，其机制包括直接肾损伤及药物过敏反应引起的急性间质性肾炎，如两性霉素B、氨基糖苷类、阿昔洛韦等药物。供体与受体ABO血型不合引起溶血、血红蛋白尿也可引起肾小管坏死[1]。充分分离移植物红细胞，加强水化、利尿等可预防AKI的发生。

2.TMA

通常在HSCT后6～12个月出现[20-21]，其病理学特征是内皮细胞肿胀、毛细血管袢和小动脉内纤维蛋白血栓形成、红细胞破碎及肾小球和小动脉脉管壁增厚[22]。补体替代途径异常可能使患者易于发生HSCT相关TMA。一项研究结果显示，在6例HSCT后发生TMA的HSCT受者中，5例存在补体因子H相关基因的杂合性缺失，但在18例未发生血栓性微血管病的移植受者中无此现象[23]。TMA的危险因素包括TBI、CNIs、急性GVHD和感染等[24]。TMA的临床表现为血小板减少、溶血性贫血、神经系统疾病和肾功能不全。TMA患者的体征和实验室检查结果与HSCT后临床表现有较多重叠，如贫血、血小板减少和AKI等，因此诊断较难[23,25]。血浆置换对HSCT后TMA的疗效欠佳[26]，此类TMA多与药物或辐射有关，而经典TMA是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往与CNIs的毒性有关，应停止使用，使用赛尼哌和依库珠单抗[27]对TMA患者有一定疗效。通过屏蔽肾脏、分次TBI、替换CNIs、预处理方案中避免使用肾毒性药物(如铂类)、强力水化等可减少TMA发生。

3.GVHD

肾脏是急、慢性GVHD的靶器官之一，主要机制是T细胞介导对肾小管、肾小动脉的免疫损伤。急性GVHD是AKI发生的独立危险因素[28]，急性GVHD时尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)含量、尿素氮水平明显升高，可预测急性GVHD肾损害。慢性GVHD常表现为肾病综合征，与免疫抑制降低有关，通常认为与T细胞和B细胞的异常调节、细胞因子及自身抗体的高表达相关。慢性GVHD最常见的病理类型为膜性肾病和微小病变[29]，少数为局灶节段性肾小球硬化症[30]。有文献报道42例患者在HSCT后8～14个月发生肾病综合征，肾脏病理检查结果显示，60%为膜性肾病，22%为微小病变。糖皮质激素或抗B细胞治疗(如利妥昔单抗)对GVHD有效[31]，但也有部分患者进展为ESRD。

4.病毒相关性肾病

BK病毒、多瘤病毒和腺病毒可导致出血性膀胱炎[32]，临床表现为血尿、排尿困难及腹痛，可引起肾功能损害。病毒相关性肾病的组织学特征包括细胞核内发现病毒包涵体、肾小管基底膜剥落和间质水肿，严重者可导致不可逆的肾小管萎缩及间质纤维化[33]。一线治疗方案为减少免疫抑制剂剂量及使用西多福韦或来氟米特[31-35]。

综上所述，HSCT后肾脏疾病发病率高，分析其病因、临床表现等尤为重要，有利于早期预防，减少肾脏不良预后。