曲美他嗪联合辅酶Q10治疗对放射性心肌损伤预防作用的研究进展

余洁 马丽 谢萍

近年来，恶性肿瘤的发病率在全世界范围内呈上升趋势。随着诊疗技术的发展，肿瘤患者5年生存率显著提高，肿瘤治疗中潜在的心脏毒性成为影响患者长期预后及生活质量的重要危险因素之一[1]。目前心血管系统并发症已超过肿瘤本身复发成为肿瘤患者致死亡的主要原因[2]。胸部放射治疗在提高肿瘤治愈率的同时不可避免地对心脏造成一定损伤。其中放射性心肌损伤的发生率相对占比较高[3]。因此，放射性心肌损伤的预防与治疗成为当前研究的热点之一。本文将从放射性心肌损伤的发生机制、放射性心肌损伤防护的研究进展及曲美他嗪和辅酶Q10的作用机制等几个方面进行论述。

一、放射性心肌损伤的发生机制

放射性心脏损伤指心脏受到1次或在短时间(数日)内受到多次外照射剂量达到10 Gy或受到分次局部外照射的累积剂量达到45 Gy引起的损伤,包括心包损伤、心肌损伤、冠状动脉损伤和心内膜损伤等[4]，其中以放射性心肌损伤最常见。放射性心肌损伤的病理改变表现为心肌细胞凋亡和心肌纤维化。心肌细胞减少会引起心肌壁变薄、心脏重构、进行性心室纤维化，导致心肌收缩功能降低，最终导致心力衰竭[5]。Zhu等[6]的研究结果显示，X 线对细胞造成损伤主要通过直接作用和间接作用两种方式，直接作用指射线可造成生物大分子损伤，如DNA 链断裂、蛋白酶失活、细胞膜结构或通透性破坏等，影响细胞的正常功能；间接作用指X 线作用于细胞，通过电离细胞内外的水分子、细胞膜尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，特别是作用于线粒体氧化呼吸链，产生大量的活性氧簇(ROS)，激活相应的信号转导通路，诱导细胞发生凋亡。两种方式交互作用影响心肌细胞正常代谢，最终出现心肌细胞凋亡及坏死。目前已知的放射性治疗(简称放疗)后发生心血管事件的危险因素包括放疗总剂量>30～35 Gy或单次放疗剂量>2 Gy/d、心脏直接接受照射的面积及剂量较大、肿瘤距离心脏位置近、联合使用能造成心脏毒性的化疗药物、患者接受放疗时年龄较小、治疗时采用辐射较大的放射性核素、既往有冠心病的危险因素(如吸烟、年龄>40岁、性别、高血压和糖尿病)等，这些均增加了放疗后发生心血管疾病的风险[7-8]。

二、放射性心肌损伤防护的研究进展

1.放射性心肌损伤的基础研究进展：放射性心脏损伤的主要发生机制与细胞氧化应激损伤有关。Song等[9]的研究表明，骨髓间充质干细胞可有效修复DNA氧化损伤，减少发生放射性心肌损伤的可能性。骨髓间充质干细胞移植可上调过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)-α、PPAR-γ表达、下调转化生长因子(TGF)-β表达从而减轻炎症反应和辐射诱导的心肌纤维化。磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)的综合光密度被认为是观察DNA双键断裂(DSBs)修复的金标准。Zhou等[10]通过观察放疗6 h后大鼠心肌细胞γ-H2AX状态来研究神经调节蛋白(NRG)-1β对放射性心肌损伤的影响，结果证实NRG-1β可以在一定程度上改善放疗引起的心肌细胞损伤。此外，当与表皮生长因子受体(EGFR)结合时，NRG-1β能通过激活多种途径如胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)通路等减少辐射诱导的心肌凋亡。

2.放射性心肌损伤的预防研究现状：目前对于放射性心肌损伤主要以预防为主，对症治疗为辅。预防主要指控制患者累积照射剂量、减少照射面积及改变照射方法[11]。我国谭文勇教授等通过研究乳腺癌术后放疗期间“心脏亚结构保护技术”将心脏前壁区域定义为心脏亚结构并作为新的独立危险器官替代心脏。该技术可改善照射靶区剂量分布,平均减少正常组织受到的放射剂量至少3 Gy,预期可降低20年后放疗相关性缺血性心脏病发生率的20%～30%[12]。Durham等[13]通过对霍奇金淋巴瘤放疗患者行冲击辅助放射治疗(PART)。减少了心脏受照射的剂量，该方法可有效降低放疗后心肌损伤的风险。对症治疗指患者出现心包疾病、心脏传导系统疾病、冠状动脉疾病等时给予相应的药物对症处理或介入治疗[14]。近年来采用药物预防放射性心肌损伤的研究较少，缺乏大型临床研究来证实预防药物的有效性。有研究证实，他汀类调脂药物、褪黑素、二甲双胍等药物对放射性心肌损伤有一定保护作用，但作用均较局限，故未能广泛应用于临床[15-16]。氨磷汀是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一有效的辐射防护剂，但由于不良反应严重和治疗时间窗窄而限制了其临床应用[17]。右丙亚胺是目前指南推荐针对蒽环类药物所致心脏毒性的保护性药物，但其在心肌放射性损伤中的作用尚未被证实[5]。因此，积极探索防治放射性心肌损伤的药物具有重要意义。Yang等[18]研究表明，AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)轴在抑制化疗药物诱导的心肌细胞自噬中起重要作用，曲美他嗪可通过AMPK/mTOR途径抑制化疗药物诱导的心肌细胞的自噬发挥心脏保护作用，还可激活AMPK和细胞外调解蛋白激酶(ERK)通路及蛋白激酶B(PKB)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，减轻氧化应激，保护血管内皮细胞[19-20]。另一方面，曾伟玲等[21]研究证实心肌细胞中辅酶 Q10 的减少或耗竭是充血性心力衰竭发生发展的重要机制。因此我们可以推断，联合应用曲美他嗪与辅酶Q10 可能对放射性心肌损伤有一定的预防作用。

三、曲美他嗪及辅酶Q10的药物作用机制

1.曲美他嗪的药物作用机制：放射治疗引起的细胞氧化应激或组织直接损伤由细胞内代谢紊乱引起。曲美他嗪作为一种新型治疗缺血性心肌病的药物，通过优化患者的心脏能量代谢而改善患者的心功能[22]。Ciavolella等[23]在99 mTc-sestamibi灌注显像的研究中证明曲美他嗪能维持缺血心肌的细胞代谢。多项关于心脏相关的血流动力学研究证实，曲美他嗪可通过抑制3-酮脂酰辅酶A硫解酶(3-KAT)的活性抑制长链脂肪酸的合成，刺激葡萄糖氧化代谢增加，保证离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，达到维持细胞内环境稳定的作用。还可通过降低乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、ROS及丙二醛(MDA)水平，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)水平以抑制心肌细胞的氧化应激，更加安全有效地改善并促进氧化磷酸化过程，保护了生物膜的完整性及心肌细胞正常功能[24-26]。此外，曲美他嗪还可通过降低自噬相关基因 LC3-Ⅱ、Beclin 1、重组人自噬相关蛋白5(ATG 5)、重组人自噬相关蛋白7(ATG 7)及信使 RNA(tRNA)水平来抑制ROS生成，提高胞内超氧化物歧化酶浓度，显著抑制缺氧诱导的细胞凋亡[27]。综上表明，曲美他嗪可加快心肌细胞代谢,降低心肌细胞缺氧情况下的耗氧量，提高产生能量的效率，从而改善缺血心肌的能量供应。

2.辅酶Q10的药物作用机制：辅酶Q10又称泛醌，是HMG CoA还原酶1 控制下通过甲戊酸钠途径在人体细胞光面内质网内合成的一种保护性亲脂分子，在ATP的产生过程中起重要作用。辅酶Q10通常以其自然形式存在于食物中，如红肉、谷类、菠菜和鱼肉等[28]。除能量生产中的作用外，辅酶Q10 还具有抗氧化性能，它可有效维持ROS处于较低水平并改善蛋白质和酶的功能，能够在保护DNA、脂质和其他蛋白质免受氧化损伤的同时，重新构建维生素 E、维生素 C 和硫辛酸等抗氧化剂的功能，综合发挥对心血管的有益作用[29-30]。Botelho等[28]在研究多柔比星所致大鼠心脏毒性实验中证实，使用辅酶Q10可减轻多柔比星治疗中的心脏毒性，可维持正常心电图形态，还可保持大鼠正常心脏功能并改善血流动力学。这些研究结果均提示辅酶Q10可减轻心肌氧化损伤，减缓心脏重构。

综上所述，曲美他嗪及辅酶Q10可抑制心肌细胞氧化应激反应，稳定线粒体膜结构，维持细胞正常代谢，能够在细胞水平发挥保护心肌的作用。Zhao等[31]在研究顺铂所致大鼠心肌细胞毒性的实验中证明曲美他嗪联合辅酶Q10处理可显著抑制顺铂所致的氧化应激反应和细胞凋亡。结合两种药物作用机制及相关实验可证明，辅酶Q10和曲美他嗪的联合使用在应对氧化应激及能量代谢异常所致细胞损伤方面存在优势。曲美他嗪及辅酶Q10可能对放射性心肌损伤有预防作用，但二者的联合使用是否会影响肿瘤治疗效果尚不明确。迄今为止，未发现有研究报道曲美他嗪及辅酶Q10的放射性抵抗作用[18]。故曲美他嗪联合应用辅酶Q10治疗可以考虑作为当前应对放射性心肌损伤的有效方案。