原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并急性髓系白血病1例报道及文献复习

朱 玲，刘 静，丁 丽，郑晓丽，韩冬梅，闫洪敏，薛 梅

淋巴瘤与白血病均为血液系统常见恶性疾病，临床多为单病种发病。二者同时发病非常少见，文献报道极少。我院收治1例成人原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并急性髓系白血病，现将患者诊治过程报到如下，并结合文献进行复习。

1 病例资料

男，51岁，2012年8月因上腹部不适、隐痛4个月于门诊胃镜检查：胃窦小弯侧黏膜充血、水肿、不平，局部胃腔变形稍狭窄，胃壁僵硬，蠕动稍差，胃小弯溃疡2.2 cm×2.0 cm，胃大弯溃疡1.0 cm×1.2 cm，HP＋，活检组织8块。免疫组化染色：CD20强阳性，CD3－，CD31－，CD79a＋，CD10＋，MUM-1＋，GCET-1－，FOXP1－，Ki-67 30%，HP＋。病理诊断：非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞型，非生发中心来源。2012年10月收住血液科。入院查体：生命征平稳，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜未见出血点黄染，浅表淋巴结不大，心肺听诊无明显异常，腹平软，上腹部轻压痛，未触及肿块，肝脾不大，双下肢无浮肿。入院血象：血红蛋白110 g/L，白细胞计数4.7×109/L，分类：中性粒细胞百分比58.2%，淋巴细胞百分比34.0%，血小板计数53×109/L，生化全套：肝肾功正常，乳酸脱氢酶正常。便潜血弱阳性。全身PET/CT检查：胃窦部胃壁弥漫性增厚伴18F-脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，放射性边界较清楚，最大平均标准化摄取值（SUV）为7.3和4.8，局部胃壁全层受累，胃壁厚2 cm，病变大小为2.9 cm×1.6 cm，左腋窝多枚FDG代谢轻度异常增高小淋巴结，全身其他部位及骨骼未发现明显高代谢。骨髓象：有核细胞增生活跃，粒:红为2:1，原始细胞12%。粒系明显增生，占56%，形态比例正常；红系增生占28%，形态比例正常；全片巨核细胞100个；骨髓象诊断：瘤细胞12%。骨髓染色体检查：47，XY，+8（20）。骨髓免疫分型：异常表型R3占10.37%，表达CD38，CD22，BCL-2，MPO，CD13，CD117，但CD7、CD10、CD5、CD19、CD34、CD33、c/mKappa、c/mLamda、CD20、CD23、CD138、CXCR4、CD11、CD123、CD25、cIgM、CD56、CD28、CD79a、HLADR、CD41a、CD41b、CD61 为阴性，结论为表型异常髓系幼稚细胞。融合基因检测：WT1基因8.6%，其余多项基因检测包括NPM1-A、NPM1-B、NPM1-D突变、BCR-ABL（P210）、BCR-ABL（P190）、FLT3-ITD、CBFβ-MYH11、AML1-ETO、MLL相关基因、免疫球蛋白重链重排等均阴性。临床诊断：原发胃弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤，分期Ⅳ期A，IPI 国际预后指数评分评分低中危，合并急性髓系白血病。2012年11月开始化疗，化疗方案采用兼顾粒系和淋系病变的化疗方案，MALP（米托恩醌10 mg，第1～3天；阿糖胞苷200 mg，第1～7天；门冬酰胺酶1万单位，第1～7天；泼尼松50 mg，1次/d，第1～7天），同时联合利妥昔单抗600 mg。化疗2疗程后，复查骨髓提示完全缓解，骨髓原始细胞在0～1%之间，2次腰穿，脑压、脑脊液常规及生化均正常，鞘注治疗（氯化钠10 ml+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg）。复查胃镜：病变明显好转，局部组织活检未见肿瘤细胞。考虑患者急性髓系白血病及原发胃弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤均达到缓解。与人类白细胞搞原（HLA）配型半相合，下一步准备异基因造血干细胞移植。2012年11月化疗后，因 患者合并严重感染、感染性休克，体质较弱，未继续完成移植前程序，并中断化疗4个月，2013年4月复查，血常规：白细胞计数3.1×109/L，血红蛋白72 g/L，血小板计数39×109/L。骨髓象：瘤细胞1%～2%。给予巩固化疗，方案先后为AAE（阿柔比星20 mg 第1～7天；阿糖胞苷100 mg 第1～7天；依托泊苷100 mg 第1～3天）和HHA（高三尖杉酯碱3 mg，第1～7天；阿糖胞苷100 mg，第1～7天）方案。1个月后患者病情进展，血象：白细胞计数59×109/L，血红蛋白68 g/L，血小板计数21×109/L，骨髓象原始细胞20%，免疫分型报告仍为表型异常髓系细胞，占13.38%，WT1基因10.5%，BCR-ABL（P190）阳性，BCR-ABL拷贝数/ABL拷贝数为48.2%。染色体：47，XY，+add(8)(p23)，t(9，22)(5)/47，XY，+8(15)。诊断：急性髓系白血病复发，BCR/ABL基因阳性（P190融合基因）。给予IDA方案（去甲氧柔红霉素20 mg第1天，10 mg第2～3天；阿糖胞苷250 mg 第1～7天）化疗1疗程，口服伊马替尼0.4 1次/d，4周后血常规：白细胞10.24×109/L，血红蛋白61 g/L，血小板计数12×109/L。复查骨髓象提示原始细胞32%，更换为尼罗替尼口服，0.2 g 1次/12 h，治疗2个月，血象：白细胞计数64×109/L，血红蛋白 53 g/L，血小板计数14×109/L，骨髓原始细胞70%，易见Aure小体，BCR-ABL（190））仍为阳性，脑脊液找到幼稚细胞，考虑急性髓系白血病复发伴中枢神经系统侵犯，2013年12月，发病1年4个月患者终因治疗无效、肺部感染、全身衰竭死亡。

2 讨论

淋巴瘤是来源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，当累及骨髓或血液则属于淋巴瘤白血病期，是淋巴瘤的晚期阶段。原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤是胃肠道淋巴瘤的一种，形态及病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤相似，均属于侵袭性非霍奇金恶性淋巴瘤。急性髓系白血病（AML）是造血系统的髓系原始细胞克隆恶性增殖并抑制正常造血的常见血液疾病，骨髓形态学检查原始细胞在20%以上即可诊断。与淋巴瘤之间无特定联系，二者多为单病种发病。淋巴瘤合并AML临床非常少见，主要见于淋巴瘤放化疗后的继发性或治疗相关性髓系白血病，其病理基础与肿瘤治疗相关的免疫缺陷或紊乱有关，放化疗致基因突变、抑癌基因激活是导致恶性细胞增殖癌变是继发性白血病的常见原因。淋巴瘤同时合并AML病例则更为少见，以个案报道为主[1-2]。

本例患者因上腹部不适起病，胃镜检查及组织活检，最后病理确诊均为胃弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤，未发现有异常髓系表达，起病初起血象提示血小板减少，临床医生最可能考虑为淋巴瘤伴骨髓侵犯，但该例患者骨髓检查及流式免疫分型结果证实为急性髓系白血病表型，未发现淋系标记的异常表达，符合急性髓系白血病的诊断，患者之前并未接受任何化放疗，不考虑治疗相关性等因素所致，因而考虑原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤与急性髓系白血病属于同时叠合发生。目前，有关原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并AML且病程中出现BCL/ABL融合基因阳性（P190阳性）鲜见报道。

有学者报道NHL合并AML时存在多种病原感染，其中Ⅲ～Ⅳ期淋巴瘤伴HBV感染明显高于早期淋巴瘤患者，推测病毒与人类染色体整合，使N-ras、c-myc等原癌基因过度表达、p53等抑癌基因突变有关[3]。另有研究报道，有缺陷的多能干细胞在分化过程中发生了系别的转换，即不同表型疾病存在相同克隆性免疫球蛋白基因重排及序列变化，并促进淋系与髓系的转化[4]。还有学者认为主要为淋巴母细胞淋巴瘤较多，淋巴母细胞淋巴瘤与粒系原始细胞来源于共同的多能干细胞，AML可能由LBL的谱系转换而来[5]。

淋巴瘤同时合并髓系白血病临床表现并无特殊，具有淋巴瘤的症状体征，以及淋巴瘤的CT、PET/CT和病理特点，又有白血病的临床、骨髓象和免疫表型特点，诊断主要依据淋巴结活检、免疫组织化学、骨髓象、流式细胞术、相关的基因等检测。化疗方案应考虑同时兼顾淋系与髓系，或者以预后更差的肿瘤系列为主，其缓解率低，缓解期短，复发风险很高。治疗方案包括[6]VDCLP、CAG、大剂量阿糖胞苷联合氟达拉滨治疗方案。GMALL的2003急淋方案也可获得较好缓解[7]。异基因干细胞移植仍然是部分患者获得长期生存或者治愈的唯一方式。文献报道异基因及单倍型造血干细胞移植治疗利于淋巴瘤合并髓系白血病患者达持续缓解状态[8-9]。Landberg等[10]认为，各类靶向药物、新药等对于不适合移植或桥接移植患者也是一种选择。

本例患者接受了利妥昔单抗联合兼顾髓系和淋系的多疗程化疗后，初期有明显疗效，病情一度完全缓解，胃镜检查淋巴瘤病变消失，骨髓完全缓解，曾准备行异基因造血干细胞移植。之后因严重感染未规律和按时化疗疾病复发，主要为血象及骨髓异常，急性髓系白血病复发，同时伴BCR/ABL（P190）基因阳性，对多种化疗耐药，选择了针对BCR/ABL融合基因的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂，但仍难以控制，病情继续进展，晚期合并中枢神经系统侵犯，最终因多器官衰竭死亡。病程中出现新的复杂染色体核型异常，BCRABL融合基因阳性，是疾病进一步突变抑或与化疗相关的畸变尚难判定，有待进一步探讨。