高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及治疗的研究进展

肖健雄,武依娜,谢东辉

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院1.急诊内科；2.生殖中心，安徽 芜湖 241000)

急性胰腺炎是一种与过多饮酒、胆管内的胆结石、手术创伤、药物等高危因素密切相关的急腹症，主要表现有腹痛、恶心、呕吐、发热、胰酶升高等。近年来，急性胰腺炎的发病率也逐渐提升，特别是高脂血症性急性胰腺炎(HLAP)，普遍具有年龄较轻、复发率较高、易产生肝脾肿大、糖尿病、脂肪肝等特点。其发病率高达25.6%[1]，且较易发展为重症胰腺炎，而重症胰腺炎患者的死亡率高达30%～50%[2]。对于高脂血症性急性胰腺炎的病因、病发机制及诊治等相关方面的研究也越来越多。其中病因主要以甘油三酯过高，特别是达到11.30 mmol/L[3]越容易诱发急性胰腺炎，但目前对于临界数值的确定还需要扩大样本量进一步研究。病发机制主要有游离脂肪酸机制、微循环机制、炎症介质、细胞因子、钙超载机制、遗传因素、基因突变等。治疗主要有降低甘油三酯、肝素联合胰岛素、血液净化、全腹皮硝外敷、基因治疗及免疫治疗等，其中降脂治疗是核心，基因治疗及免疫治疗是未来研究的新方向。急性胰腺炎的并发症包括胰腺囊肿、胰腺假性囊肿、胰腺坏死感染、急性呼吸窘迫综合症、心力衰竭等，严重者会造成患者多器官功能障碍，危及到生命。本文对最新临床及研究进行汇总，引起人们对高脂血症性急性胰腺炎的重视，以此展开更多的临床研究，提供更有效更快速的治疗方案。

1 HLAP的病因及病发机制

1.1 病因甘油三酯(TG)的升高是HLAP的关键诱发因素，而肥胖、脂肪肝、男性以及伴发糖尿病也是HLAP的重要诱发因素。Li Q等[4]研究证明HLAP患者的重要的独立危险因素有糖尿病和年龄较小。Sawires等[5]研究显示糖尿病患者的胰腺炎发病率更高，是非糖尿病患者的2倍，而且糖尿病合并胰腺炎的患者病情更加危重，平均住院时间更长。HLAP的病因较为复杂，危险因素较多，病因学的研究进展对HLAP的预防以及治疗至关重要。

1.2 病发机制胰腺在维持消化功能平衡方面起到主要作用，胰蛋白酶原与胰蛋白酶的失衡会导致胰腺的防御功能下降。胰胆管功能结构的异常、代谢性的因素、不良的生活习惯等都可能会引起胰腺的损伤，进而导致胰腺炎的发生，其中代谢性的因素以高脂血症为主，HLAP:的病发机制复杂，主要从以下几个方面进行阐述。(1)游离脂肪酸损害机制：胰腺脂肪酶能分解体内的甘油三酯进而产生大量的脂肪酸释放入血，脂肪酸可以损伤毛细血管以及胰腺腺泡细胞，主要机理与炎症介质的毒性作用有关。与饱和脂肪酸相比，不饱和脂肪酸可以诱导胰腺腺泡细胞损伤以及促进胰腺炎的发生。(2)微循环机制：高脂血症患者的血液相比于正常人的更加粘稠，使血小板释放的血栓素增加，引起血管收缩，同时可以扩张血管的前列腺素分泌减少，进而影响胰腺循环功能。通过对比高脂血症患者和正常健康人的血液后发现，高脂血症患者的血液粘稠度、红细胞比容、红细胞聚集指数都比正常健康人的高，但红细胞变形能力较正常健康人的低，进而说明高脂血症患者的微循环阻力较大，最终导致胰腺缺血缺氧，引起高脂血症性急性胰腺炎的发生。(3)炎症介质：炎症介质成为当前研究的热点方向，目前现有的研究表明炎症介质是一种重要的角色充当在HLAP的发生发展中。在高脂血症患者中，IL-1、IL-6、IFN-γ的水平明显升高，从而诱发了全身炎症反应。目前已经证实内皮素、血管内皮生长因子、P选择素、一些气体信号分子(如NO、CO、H2S等)可以促进HLAP的发生。(4)细胞因子：细胞因子的致病机制相当复杂，目前关于这方面的研究较为局限，干扰素调节因子9(IRF9)与许多疾病有关。Liu Yi等[6]研究表明在合并肾脏损伤的HLAP患者中IRF9作为sirtuin-1(SIRT1)的负调节剂，可以使SIRT1的表达下调，是乙酰化的p53增加，进而促进肾细胞的凋亡，而高脂血症则会进一步加重胰腺和肾脏的损伤及肾细胞的凋亡。进一步探讨IRF9-SIRT1轴在HLAP合并多器官功能衰竭中的作用机制，探索相关的临床应用，将为HLAP的治疗提供新的方向和策略。(5)钙超载机制：基于现有的大量研究，钙超载机制得到越来越多的认可，其与HLAP的发生密不可分。钙盐的沉积会引起胰管结石进而使胰管发生堵塞，钙离子还可以促进胰腺的分泌，这些都可能会诱发胰腺炎。高脂饮食会使细胞中的脂肪酸的结构和含量发生改变，对细胞信号的传递产生影响，使钙离子浓度升高，钙离子对酶原的激活、胰酶的活力以及细胞的凋亡有一定的作用，因此钙离子浓度的升高会对胰酶原和胰腺细胞的生理功能以及代谢功能造成损害。另外游离脂肪酸的增多导致线粒体ATP减少，加重钙离子的内流，引起钙离子严重超载，诱发急性胰腺炎。(6)遗传因素及基因突变：遗传性急性胰腺炎是一种常染色体显性遗传性疾病，目前对其研究尚不是非常明确。近年来研究发现[7]囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)的突变和肿瘤坏死因子启动子的多态性与HLAP的发生有着密切联系，而遗传性急性胰腺炎的患者中，有30%以上的患者具有突变基因，有12.5%的患者携带 CFTR基因，有10%的患者CFTR 的功能发生障碍，而且基因突变患者更容易发生急性胰腺炎。近年来基因突变的研究会成为热点，为HLAP的治疗提供新的方向。

2 HLAP的诊断及临床特点

2.1 HLAP的诊断首先符合急性胰腺炎的诊断标准，且血清甘油三酯水平达到11.30 mmol/L，即可诊断为HLAP。当患者在一周内没有饮酒情况，没有胆石症病史，没有受过外伤，没有做过手术，同时血清甘油三酯水平在5.65～11.30 mmol/L之间且具有急性胰腺炎的临床表现也可诊断为HLAP。但由于目前诊断指标限制使得HLAP的诊断处于困难状态，一些特定的生物学指标对HLAP的诊断起到重要作用。Shan Yuqiang等[8]研究表明HLAP患者血清中的miR-372表达明显上升，并随着疾病的严重程度增加而增加，miR-372的表达与甘油三酯水平呈正相关，与淀粉酶水平无正相关。联合应用现有指标及miR-372对HLAP的诊断特异性的提高有所助益。

2.2 HLAP的临床特点目前大量研究表明[9]，HLAP的患者较其他病因引起的急性胰腺炎的患者更加年轻，且其患者多数合并糖尿病、脂肪肝等疾病，更容易进展为重症胰腺炎，病情更危重，并发症及死亡率更高。Xi Cao等研究发现[10]C反应蛋白(CRP)、红细胞分布宽度(RDW)和坏死程度是HLAP进展的重要且独立的预测因子，是HLAP风险的早期预测指标。血尿淀粉酶在HLAP患者中不一定会明显升高，仅有40.38%[1]的患者血尿淀粉酶升高，主要和HLAP患者体内有一种淀粉酶抑制剂有关，因此通过淀粉酶的值无法诊断HLAP。

3 HLAP的治疗

3.1 一般治疗包括禁食、早期补充肠内营养、予以补液、胃肠减压，同时抑酶抑酸、纠正电解质紊乱、抗感染以及营养支持治疗等，对于合并休克的患者需要积极抗休克治疗以及维持水电解质的平衡。

3.2 降血脂药物降血脂治疗是HLAP治疗的关键环节，降脂药物主要分为他汀类、贝特类、烟酸等，临床上通常选用贝特类降脂药。Chapman[11]研究发现贝特类药物不仅可以降低甘油三酯水平，还可以使高密度脂蛋白浓度升高。

3.3 低分子肝素低分子肝素可以降低甘油三酯的水平，其机制主要与脂蛋白脂肪酶(LPL)的激活以及乳糜微粒(CM)的加速降解有关。肝素还具有抗血栓和纤溶作用，可以降低血液的粘稠度，达到改善胰腺微循环的功效。有研究认为[12]，长时间使用肝素，可能会耗尽血管内皮细胞表面上的脂蛋白脂肪酶，从而使脂蛋白脂肪酶的分解速度加快，升高甘油三酯的水平，所以是否单独使用肝素存在争议。

3.4 胰岛素胰岛素的分泌可以加快机体分解甘油三酯的速度，从而降低甘油三酯浓度。HLAP患者会产生应激反应，导致体内胰岛素的分泌不足，胰高血糖素分泌增多，从而使血糖升高，因此不仅合并糖尿病的HLAP患者可以使用，非糖尿病的HLAP患者也可应用。Kuchay等[13]关于胰岛素在治疗HLAP病例中发现，肝素联合胰岛素对治疗HLAP患者的疗效是肯定的、安全的。

3.5 血液净化血液滤过、透析、灌流以及血浆置换等是目前主要的血液净化方式。血液净化可以快速有效的改善HLAP患者的症状，主要机理是降低甘油三酯的水平，同时可以过滤血液中的炎症介质，使胰酶的浓度降低。临床研究显示，不同的血液净化方式联合起来进行治疗比单用某种血液净化方式的疗效更加显著。

3.6 外科手术当HLAP患者出现一些并发症时，如胰腺囊肿、胰腺假性囊肿、胰腺局部感染、消化道瘘、胰腺坏死，此时需要外科干预治疗。腹腔镜下坏死组织的清除以及腹腔镜置管引流是目前主要的外科治疗方案，掌握外科手术治疗的指征，降低手术带来的创伤显得尤为重要。

3.7 中医治疗中医主张，HLAP主要是气机不畅，肝郁血滞，腑气不通所致。中医治疗原理则是清热解毒、疏通气机、活血化瘀。近年来国内研究表明对HLAP患者有效的中药有大承气汤、清胰汤、丹参等，主要有活血化瘀、降低腹腔内的压力、促进胃肠蠕动、减少并发症发生的作用。皂苷A9(SSa)是从柴胡中提取的最有效成分，已被用于治疗各种炎症性疾病。Feng Pingping等[14]研究表明皂苷A9(SSa)可有效减轻胰腺病理损伤，通过显著降低血清总胆固醇和甘油三酯的水平来改善脂质的代谢，并显著降低髓过氧化物酶、淀粉酶和脂肪酶的水平，还可以抑制促炎细胞因子的释放，特别是在高剂量的情况下。总得来说，SSa可能成为治疗HLAP有前途的药物。

3.8 基因及免疫治疗基因及免疫治疗是当前研究的热点方向，因为分子生物学进展越来越快，对HLAP的治疗至关重要。Gaudet[15]等通过对14位存在遗传性脂蛋白脂肪酶基因突变的HLAP患者行为期3～12周的基因免疫治疗后，有7位患者的甘油三酯水平下降40%，临床症状有所缓解，从而降低了该疾病的风险。

4 总结与展望

HLAP的发病率越来越高，其发病机制相当复杂，属多因素共同作用而导致。Lu Zhihua等[16]研究表明甘油三酯的水平越高，HLAP的患者病情更加严重，且随着甘油三酯水平的升高，重症胰腺炎的发病率也有所升高，因而定期检查患者的甘油三酯水平对评估病情严重程度以及疾病预后尤为重要。Yang Ning等研究发现[17]TH和TSH随着AP严重程度的加重反而降低，尤其是在HLAP患者中，且FT3可能是早期评估AP严重程度的有用的生物标志物。目前关于HLAP患者的甘油三酯水平值尚无明确的界限，已有一些生物学标志物如miR-372被证实与HLAP有关，对HLAP的诊断以及评估病情的严重程度提供帮助。HLAP患者具有病情危重、发病年龄小、合并症及并发症较多的特点，降脂治疗是其核心的治疗方法，基因及免疫治疗成为未来研究的热点方向，本文希望引起大家对HLAP的重视，为减少HLAP的复发率以及提高HLAP的治愈率而奋斗。