运动认知减退风险综合征的研究进展

徐 铮，孟柯艳，孙宇婷，朱晓峰

(1.牡丹江医学院附属红旗医院；2.牡丹江医院，黑龙江 牡丹江 157011)

对北京老龄问题纵向研究II(BLSAII)的亚组分析显示，中国北京老年人MCR的总体患病率为9.6%(445/4632),MCR患者的平均步态速度为(0.41±0.10) m/s，女性的MCR患病率略高于男性(9.90% vs 9.10%)，MCR患病率随年龄增加而增加，进一步Logistic回归显示患有冠心病、卒中、骨关节炎、严重抑郁、2型糖尿病、虚弱和目前吸烟等发展为MCR几率更高[1]。已经被证实MCR可以用来预测老年痴呆，还可用于预测老年人发生跌倒、跌倒复发、跌倒后骨折、残疾和死亡的风险。

1 受损认知域的研究进展

一项关于MCR神经行为特征和转化为痴呆的患病率的横断面研究，分析590名生活在印度Kurihara市的75岁以上老年人，使用MMSE评估认知，使用连线实验A和数字符号替换测验评估执行功能，结果显示相较于非MCR患者，MCR患者连线实验A(92.6 vs 74.7，P<0.001)和数字符号替换测验(25.9 vs 31.8，P<0.001)得分更低，提示MCR患者基于额叶的执行功能可能受损[2]。这与2020年对从《韩国虚弱与衰老队列研究》中分析2881个年龄在70～84岁之间的社区居住老年人(女性为52%，平均年龄：75.9岁)研究结果相一致，同时还发现MCR与整体认知功能、注意力、处理速度下降相关(均P<0.05)，特别是与处理速度[OR=1.89，95%CI(1.16，3.07)，P<0.05]受损显着相关,但是不会影响延迟回忆[3]。Sekhon等[4]在研究MCR的认知概况和与轻度认知障碍的关系，使用MMSE、额叶功能评定表、自由和线索选择性回忆测试、连线测验A、B和Stroop色词测验来衡量认知能力，结果显示与非MCR组相比，MCR组中轻度认知障碍的患病率更高(47.2% vs 39.5%)，与没有MCR的个体相比，具有MCR合并轻度认知障碍的个体，除Stroop色词测试第一部分外(P=0.345)，其余所有领域的得分均较低(P<0.005)。上述研究均表明有运动认知风险的个体与额叶和前额叶功能相关的认知下降的风险增加，至于为什么MCR患者选择性额叶功能受损其具体机制不详，仍需进一步研究。

2 脑结构影像研究进展

迄今为止，与MCR综合征相关的大脑的结构和大脑病理学尚未得到很好的理解，对MCR患者脑部结构的研究有助于理解MCR的病理演变过程。运动通路关于步态的运动方面，比如步态的启动和维持起源于运动皮层，直接激活脊髓中的中枢模式发生器，然后通过脑干、小脑和基底神经节将信息传递回额叶运动皮层。控制通路参与步态的“认知”或控制方面，例如运动计划和调节起源于辅助运动区，并通过基底神经节将信息传递到脑干和脊髓，在基底神经节与来自小脑的信息相结合，然后再传递回到辅助运动区。对神经解剖的研究提示运动与认知存在共同的“酶”催化。既往认为岛叶属于边缘系统，但最近的研究表明，岛叶在控制认知和注意力过程以及记忆意识中发挥重要作用[5-6]。在一项包含3个国家队列(2个北美队列和1个法国队列)的267名无痴呆症的老年人(平均年龄为75.63岁，50.56%为女性)研究，基于体素形态计量学和多元协方差确定MCR的灰质网络结构，发现MCR相关的灰质体积协方差网络主要由辅助运动区、岛叶和前额叶皮质(与步态控制有关，如运动规划和调节，而不是步态的运动方面，如步态的开始和维持)组成，调整混杂因素后，MCR主要与这些区域灰质萎缩有关[7]。白质高信号(White matter hyperintensities，WMH)在老年人中很常见，在MRI T2和Flair上呈现高信号，既往发现部分区域WMH与认知下降和运动迟缓有关[8-9]。对法国[174人，平均年龄(70.7±4.3)岁]和印度[184人，男性55.4%，平均年龄(66.2±5.2)岁]两个非痴呆的老年人的队列研究，使用FLAIR序列评估参与者局部WMH，结果显示20.7%的参与者符合MCR诊断标准，而72.9%的参与者在FLAIR上有WMH，进一步分析结果显示，前额叶、顶叶、枕叶、颞叶、基底节区、小脑或脑干中的WMH与MCR无关[10]。这与当前荟萃分析结果相一致，该荟萃分析还报道MCR与灰质体积(运动前区和额叶皮质)降低有关，其中，另外一项研究还发现MCR患者额叶腔隙性梗死较非MCR患者更加严重[10]。Beauchet[11]等在研究MCR与脑体积的关联，使用半自动化软件从三维T1加权磁共振成像上定量脑容量，检查了总白质高信号、总白质、总皮质、皮质下灰质、海马、运动皮层、运动前区皮层和前额叶皮层体积，多因素logistic回归模型显示较小的总灰质(P=0.016)、总皮质灰质(P=0.010)、运动前区皮层(P=0.018)、前额叶皮层(P=0.026)和前额叶背外侧节段皮质体积(P=0.032)与MCR相关，在MCR和非MCR参与者中运动前区皮层的体积平均差异最大(P=0.03)，这一结果表明，MCR患者灰质体积减少主要影响了前运动皮层和前额皮质，更确切地说影响了前额叶背外侧皮层。

3 影响因素

3.1 人格特质人格特质是每个人的思想、感情和行为的持久模式，也与相关行动和认知结果相关，人格特质已经证明其与痴呆症的风险有关，关于它们与MCR的关联还知之甚少。一项关于人格特质对MCR和轻度认知障碍综合征的发生的预测作用，前瞻性地检查了五种人格特质(神经质，性格外向，尽责，乐于助人和开放)与发生MCR风险之间的关联，MCR定义在轻度认知障碍的基础之上，以缓慢步态代替认知障碍，对542名非痴呆老年人随访3年。结果显示有38名参与者发生了MCR，其中69名发生了轻度认知障碍(41种非遗忘性轻度认知障碍和28种遗忘性轻度认知障碍)。开放性人格与发生MCR的风险降低有关(调整后混杂因素的危险比=0.94，95%CI(0.89，0.99)]，而神经质与发生非遗忘性轻度认知障碍的风险增加相关(调整后混杂因素的危险比=1.06,95%CI(1.01，1.11)]。即使在考虑了生活方式或情绪的混杂影响后，这些关联仍然是显著的,这一发现为人格特质和MCR、步态缓慢的发展之间的明显关系提供了证据[12]。2019年Stephan等[13]对健康与退休研究和国家健康与老龄化趋势调查2个队列8000例老年人(65，107岁)的荟萃分析显示，较高的神经质与运动认知风险较高[综合优势比OR=1.32,95%CI(1.21，1.45),P<0.001]，而较高的外向性人格[合并OR=0.71，95%CI(0.65,0.79),P<0.001]和尽职尽责人格[合并后OR=0.70，95%CI(0.62,0.78),P<0.001]与运动认知风险较低的可能性有关。在健康与退休研究和荟萃分析中，较高的开放度还与较低MCR相关[合并OR=0.77，95%CI(0.70,0.85),P<0.001]，而可喜度仅在健康与退休研究中具有保护性[OR=0.83，95%CI(0.74,0.92),P<0.001]，其他分析表明，体育活动、抑郁症状和BMI可以部分归因于这些关联。

3.2 心理症状最近研究表明，诸如抑郁之类的心理症状与包括痴呆在内的神经退行性疾病的风险之间存在联系,冷漠是抑郁症一个独立的症状，而抑郁症与神经系统疾病的认知和功能下降有独立的联系[14-15]。冷漠是老年人痴呆的一个潜在预测因素，但这些研究仅限于已经存在神经系统疾病的老年人，如轻度认知障碍、脑卒中、帕金森氏症患者。Ceïde等[16]研究基线冷漠与社区老年人痴呆前综合征(轻度认知障碍、MCR、主观认知抱怨和步态迟缓)之间的关系，前瞻性地研究了冷漠[使用老年抑郁量表(GDS3A)的3项亚量表]与认知障碍事件之间的关系，对542名社区老年人随访13.6个月，对年龄、教育程度、基线认知表现和抑郁症状进行调整后，结果显示冷漠与运动认知风险综合征[HR=2.39,95%CI(1.10，5.20)]有关。由此得出，冷漠预测运动认知风险综合征，冷漠可能是MCR一种新的治疗靶点以预防痴呆的残疾。但该研究局随访时间较短，用于测量冷漠的亚量表GDS3A较简单，其结果存在明显的局限性，无法解释冷漠对MCR发病机制的影响，仍需要结合神经影像行进一步的研究。目前，关于心理症状对MCR的发病率、患病率及临床表现、预后的临床研究仍较少。

3.3 虚弱先前的研究报道，在认知能力未受损的老年人中，主观认知障碍和步态缓慢与体弱相关，但对MCR与老年人体弱之间的联系知之甚少。一项对在老年科住院的429名60岁患者的观察性横断面研究，根据运动认知风险标准将参与者分为4组：(1)运动认知风险组；(2)主观认知障碍组；(3)步态缓慢组；(4)健康对照组，通过临床虚弱等级量表对虚弱进行评估(1～7分，非常健康～严重虚弱)。在调整混杂变量后logistic回归分析显示，步态缓慢 [OR=3.40,95%CI(1.40，8.23),P=0.007]和运动认知风险[(OR=5.53,95%CI(1.46，20.89),P=0.012]与衰弱独立相关，但主观认知障碍[OR=0.76，95%CI(0.26，2.26)，P=0.619]与虚弱不存在关联[17]。对LonGenity研究的641名65岁的成年人进行分析，使用41分累积缺陷法虚弱指数定义虚弱，结果显示基线时有70名参与者(10.9%)患上了MCR，其中571名非MCR参与者(平均年龄75.0，女性57.3%)中有70名参与者在中位随访时间2.6年后发展成为MCR。进一步显示基线时较高的虚弱评分发生MCR的风险增加[虚弱指数每增加0.01，HR增加1.07，95%CI(1.03，1.11)，P=0.0002]，即使从虚弱指数中排除了与行动相关或慢性疾病的项目，并考虑了反向因果关系、竞争死亡风险、基线认知状态、社会脆弱性，以及排除了患有轻度认知障碍综合征的参与者，结果依旧成立[18]。上述研究表明身体越虚弱，患MCR风险就越高，这表明两者有共同的发病机制。这种关联值得进一步研究，以确定预防MCR的策略。

4 遗传

MCR的潜在生物学机制尚未建立，目前普遍认为MCR与多种基因存在关联。LonGenity研究细胞因子基因(CRP，IFNG，IL1A，IL1B，IL4，IL6，IL10，IL18，TNF和IL12A)变异是否在MCR发生中起作用，前瞻性纳入了530名基线时没有MCR或痴呆症的65岁以上Ashkenazi犹太人，在中位2.99年的随访中，有70名参与者发展成MCR。对年龄、性别和教育程度进行调整后，细胞因子IL10rs1800896[HR=1667，95%CI(1198，2321)]和rs3024498[HR=1.926，95%CI(1.315，2.822)]的转录调控区域中的单核苷酸多态性与事件性MCR有关。使用功能分析表明，相关的单核苷酸多态性 rs3024498“C”等位基因是本地表达定量性状基因座。 rs1800896和rs3024498这两个单核苷酸多态性的相关等位基因均与IL10基因的过度表达有关。这些观察结果通过增加老年人发生MCR的风险来支持IL10基因在痴呆症发病中的作用[19]。在健康与退休研究中，分析了4915名65岁的欧洲血统人士[平均年龄(75.0±6.8)岁，女性56.6%],研究9种表型的多基因评分(一般认知、体重指数、平均动脉压、教育程度、阿尔茨海默病、神经质、健康、腰围和抑郁症)与MCR及其主要组成部分(认知障碍和步态缓慢)之间的关联，结果显示共有260例MCR患者，529例步态迟缓患者，1928例主观认知障碍患者。对年龄，性别，教育程度和遗传血统调整后的进一步研究显示，较高的身高体重指数[OR=1.22，95%CI(1.07，1.39)]和腰围[OR=1.23，95%CI(1.07，1.40)]和阿尔茨海默病的多基因评分[OR=1.16，95%CI(1.02，1.32)]与MCR相关，较高神经质的多基因评分[OR=1.10，95%CI(1.03，1.18)]与认知障碍相关，较高幸福感多基因评分[OR=0.92，95%CI(0.87，0.98)]具有保护作用，身高体重指数[OR=1.16，95%CI(1.06，1.28)]、腰围[OR=1.19，95%CI(1.08，1.31)]和阿尔茨海默病[OR=1.13，95%CI(1.03，1.24)]的多基因评分与慢步态相关，提示与肥胖相关的遗传特征会增加MCR发病的风险[20]。这些观察结果需要进一步研究，以鉴定痴呆症发病机理中潜在的生物学机制和潜在的治疗靶标。

5 结论

综上所述，在60岁以上的老年人群中，步态缓慢与认知损害 常共同存在，且发病率随着年龄的增长不断上升，给社会和个人带来严重的影响。对MCR发病因素、脑部结构、基因、受损认知域的研究有利于对老年性疾病的认识及时进行医学干预，从而改善老年人的生活质量，降低医疗保健成本和死亡率。但目前对MCR的认识仍不充分，缺乏大型前瞻性队列研究关于何时启动预防措施和治疗方案。