蛭龙活血通瘀胶囊配合调强放疗对局部晚期非小细胞肺癌患者凝血指标的影响*

庞军，董娅，邹晓燕，刘丽，曾瑞，陈燕

西南医科大学附属中医医院肿瘤科 四川泸州 646000

约95%的恶性肿瘤患者存在凝血指标异常，除了肿瘤细胞本身对凝血功能的影响外，化疗、放疗、手术等治疗方式、长期卧床等均可导致凝血功能的异常改变，尤其是肺癌患者[1-4]。我院采用自主研制的中药产品蛭龙活血通瘀胶囊配合适形调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）对局部晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的凝血指标具有较好的改善，现报道如下。

资料和方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①Karnofsky评分（KPS）≥60 分，年龄18～80岁，在预计生存期＞3个月；近1个月内未接受过化疗及影响凝血指标的抗肿瘤治疗。②病理诊断：经病理确诊为NSCLC，主要包括鳞癌，腺癌和腺鳞癌，其他少数病理类型除外。③临床分期：采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）第八版肺癌TNM分期，包括不愿手术或有手术禁忌的Ⅲa期和Ⅲb、Ⅲc期患者。④血液高凝状态评定：选用能够反映血管内皮细胞、血小板功能、凝血系统激活、抗凝及纤溶活性降低的指标予以判定。如凝血因子、纤维蛋白原、凝血因子激活标志物、抗凝物质、纤维蛋白溶解、纤维蛋白降解产物等一个或几个指标异常者可以诊断血液高凝状态[5-7]。本研究选用纤维蛋白原（FIB）＞4.00g/ml，D-二聚体＞0.50μg/ml，血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）正常或降低，作为诊断血液高凝状态的标准。

1.2 排除标准 ①有严重出血倾向者，如咯血、吐血等症状；②有除外本病之血栓形成和（或）栓塞疾病者；③合并心、肝、肾严重损害或骨髓功能异常者；④病危或临终患者或有明显恶液质者；⑤有严重过敏体质者或对相关药物过敏者。

1 一般资料

所有病例均来源于我院肿瘤血液科2018年6月至2020年12月期间的住院病人，采用随机分为治疗组和对照组，每组30例，2组病例临床特征均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1、表2。

表1 2组患者临床特征

2 治疗方法

对照组采用Elekta 6MV直线加速器IMRT，1.8～2.0Gy/次，5次/周，总剂量60～64Gy。治疗组在对照组的基础上加用蛭龙活血通瘀胶囊，放疗当天开始服用，1.6g/次，3次/d，直至放疗结束。两组患者在治疗前后检查凝血指标，包括血小板（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和D二聚体（D－D）。比较放疗开始前及放疗结束后两组患者凝血指标的变化。

3 观察指标

2.1 凝 血 指 标 1）PLT；2）PT；3）APTT；4）FIB；5）D-二聚体。凝血指标正常值：PT 11.0～14.5sec，APTT 28.0～44.0sec，FIB 2.0～4.0g/ ml，D-二聚体 0.0～0.5μg/mL。

2.2 中医临床症状积分评定 观察症状变化情况，主要症状：咳嗽不畅，咳痰不爽，痰血暗红，乏力，气喘；次要症状：胸痛，痛有定处，如刺如锥，口唇、爪甲紫黯，或皮下瘀斑，大便秘结；舌脉：舌质紫黯或舌体有瘀斑、瘀点，脉涩，或结代脉。根据患者临床表现累积评出积分。临床症状分为4级，计分方法是：无症状计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分，治疗前、后根据症状出现情况记录。积分值下降≥2/3为显著缓解（CR）；积分值下降≥1/3但＜2/3为部分缓解（PR）；积分值下降＜1/3为无缓解（SD）。缓解例数=显著缓解例数＋部分缓解例数，缓解率（RR）=[（CR+PR）/总例数]×100%。

2.3 生活质量评估 KPS评分。

4 统计方法

采用SPSS 19.0统计分析软件处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料采用χ2检验，符合正态分布的两组数据采用t检验，非正态分布计量资料采用非参数检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 疗效

2组患者均顺利完成治疗，治疗前后凝血指标和中医临床症状积分评定结果如表2，两组治疗前PLT、PT、APTT、FIB、D-D均无统计学差异（P＞0.05），治疗后两组PT、APTT、FIB具有统计学差异（P＜0.05），PLT和APTT无统计学差异（P＞0.05）。治疗后两组中医临床症状积分疗效和KPS评分结果见表3，治疗后，治疗组的中医临床症状积分水平低于对照组，且有显著性差异（χ2=26.25，P=0.000）。治疗后，两组的KPS评分提高率分别为30.00%、23.33%，两组对比无统计学差异（χ2=0.682，P=0.461）。

表2 2组治疗前后凝血指标和中医症状积分情况

表3 2组患者治疗前后中医症状积分和KPS评分比较

2 不良反应

两组患者治疗过程放射性肺炎、食管炎和白细胞减少等毒副反应主要为1～2级，均无统计学差异，经对症治疗后症状可缓解，未见出现远处转移的患者，无治疗相关性死亡发生。见表 4。

表4 患者治疗不良反应情况

讨论

研究发现凝血功能在恶性肿瘤的发展、浸润、转移及预后中，具有不可忽视的作用，恶性肿瘤患者的凝血功能普遍处于一种高凝状态[8-9]。肺癌患者多数合并血液高凝状态，且与肿瘤的浸润转移、病理类型有一定的相关性，其发生机制复杂，仍没有完全阐 明[1，6，10]。Weiser等[11]认为，恶性肿瘤患者的凝血异常、高凝状态、并发血栓及弥漫性血管内凝血的原因均是血小板增多，血小板增多存在于30%～60%的恶性肿瘤患者中。放射治疗可以降低恶性肿瘤患者的血小板水平，本研究虽然两组患者放射治疗后的血小板水平都有降低，但差异并没有统计学意义（P＞0.05），与徐壮语等[4]的研究结果一致。

D-D是交联纤维蛋白降解产物，作为评价机体处于高凝状态及纤溶亢进的特异性标志[13]，其水平和恶性肿瘤的分期和转移有关，可以作为预测生存的独立因子[14－15]。PT是外源性凝血系统功能的指标，APTT是内源性凝血系统的指标，FIB 是纤维蛋白原量的指标，这些指标的异常表明 NSCLC 患者体内的高凝状态，更容易形成静脉血栓栓塞[16]。肿瘤患者在接受放射治疗的过程中往往伤津耗气，正气亏损，气虚不能行血摄血，火热毒邪灼津烁液，又加重了血瘀证。活血化瘀是肿瘤治疗的重要方法，其改善血液高凝状态的作用也得到了现代药理学的证实[17]。本研究采用的蛭龙活血通瘀胶囊由我院自主研制，并获国家专利（专利号： 200810147774.1），于2003年获得泸州市药监局批准的医院制剂（批号：川泸药制〈2003〉第0067号、川药制字Z20070528）。目前在治疗心脑血管疾病中的良好疗效已为多个临床及动物实验所证明[18]。其主要成分包括黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝等药物。黄芪量大，补气之力宏效专，起到鼓舞阳气，“气行则血行”，同时具有具有提高免疫、增加代谢的功效[18]；水蛭、地龙作为虫类药，具有风药升、动特点，能搜剔经络、筋骨之顽痰瘀血；佐桂枝作为引经药，“宣导百药”，温通经脉，调畅气机，活血化瘀药可以扩张血管、降低血管阻力，增加肿瘤区域血流，改善血运，从而促进肿瘤组织内乏氧细胞的再氧合，起到放射增敏作用。本研究结果显示，治疗组与对照组相比患者治疗后PT比治疗前明显延长，FIB、D-D较治疗前降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

放射治疗是西医治疗恶性肿瘤的重要方法，活血化瘀是中医肿瘤治疗的重要方法。本研究采用的蛭龙活血通瘀胶囊通过改善肺癌高凝状态的中医临床症状，观察患者中医临床症状积分评定结果显示：治疗组的中医临床症状积分水平与治疗前相比降低，有显著性差异（P＜0.05），对照组的中医临床症状积分水平与治疗前相比亦降低，但无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，治疗组的中医症状积分水平低于对照组，且有显著性差异（P＜0.01）。说明蛭龙活血通瘀胶囊能显著改善局部晚期非小细胞肺癌高凝状态患者的中医临床症状。

放射线在中医中归为“热毒”范畴，热为阳邪，最易耗气伤津，灼津炼液成痰，并可灼伤肺络，如此痰阻气道，脉络受损，导致肺部气血瘀滞而发本病，故治疗放射性肺损伤宜用活血化瘀之法。水蛭、地龙为活血化瘀常用药物，是蛭龙活血通瘀胶囊主要组方药，近年来有报道水蛭、地龙单用对于放射性肺炎及放射性肺损伤有肯定的预防及治疗作用[19-20]。本研究也希望能通过采用蛭龙活血通瘀胶囊减轻放射性肺炎、放射性食管炎等不良反应，但其结果显示两组患者放射性肺炎、放射性食管炎的发生差异均无统计学意义，可能与观察随访时间较短和病例数较少有关，有待后期进一步观察和积累更多的临床病例。本研究两组患者治疗前后KPS评分和Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少等不良反应也未见统计学差异。

总之，蛭龙活血通瘀胶囊配合IMRT可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的高凝状态，值得临床推广应用。