从肠道微生态角度论治银屑病

金 娟，王 淼，张志明，雍文兴，宋忠阳（甘肃中医药大学附属医院，甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000）

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性的皮肤病，皮损表现为鳞屑、红斑，甚至发生脓疱、关节炎、红皮病等，临床难治，且发病率呈现逐年上升趋势，严重影响患者身心健康，已成为亟待解决的难题，其发病机制主要涉及免疫炎症、遗传易感性和内外因素。免疫因素是该病近年来研究的重点和热点。越来越多研究提示该病与肠道菌群变化密不可分。因此，本文从中医理论及西医发病机制两方面探讨肠道菌群与银屑病之间的相互关系，为临床治疗银屑病提供新思路。

1 肠道微生态与银屑病中医研究的理论依据

中医的整体观和恒动观与肠道微生态的整体性、可调节性特征相契合，中医探索银屑病与肠道微生态关系的研究众多，如“脾主为卫”的思想、“肠-脑-皮肤轴”学说、“皮肠同病”理论、“肺主皮毛、肺与大肠相表里”等观点。本文将传统中医与客观的微生态学相结合，进一步研究肠道微生态与银屑病的关联性。

1.1 “脾主为卫”思想

中医“脾”的功能可涵盖现代医学中消化代谢、内分泌、免疫系统、肠道微生态等多方面。中医脾胃学说与肠道菌群关系最为直接，大量临床观察研究及动物实验研究均表明肠道微生态失衡与中医“脾虚”理论密切相关。肖冲等[1]提出从“脾主为卫”论治皮肤病，脾胃功能可影响卫气，卫气功能亦可影响脾胃。《脾胃论》曰：“夫饮食入胃，阳气上行，津液与气，入于心，贯于肺，充实皮毛，散于百脉。”《存存斋医话稿》曰“营卫非谷不能充，谷非营卫不能化”，说明卫气化生于水谷精微。皮肤行卫通津，主御邪卫外，赖营卫以润养，喜润恶燥。皮肤之为病，其病理要素当属气津盈虚通滞失常，病机以“气”“津”为要。“气”体现在卫气，表现为“温分肉，肥腠理，充皮肤，司开阖”功能失常，或因外邪导致卫气郁闭不通，或因脾胃内伤导致卫气生成乏源而致卫气亏虚；“津”体现在皮肤濡养不及而出现一系列皮肤病证，或因腠理阻滞，津液不布；或因脾胃清阳不升，津液不能随清阳达于肤表，均可导致皮肤濡养失常而为病[1]，因此脾胃虚弱，卫表失荣，发为皮肤病。

1.2 “脑-肠-皮肤轴”中医理论

一个健康的大脑及平衡的神经免疫依赖于许多内源性和环境线索的整合，其中，来自肠道微生态的分子信号在调节脑细胞功能中发挥重要作用。与肠道一样，皮肤也代表着一个动态而复杂的生态系统，具有大量本地化的共生微生物并与之作用。中医藏象理论与“肠-脑-皮肤轴”的理论在许多方面存在相似之处，而中医学里的脾胃泛指整个消化系统，脾胃乃“后天之本，气血化生之源”，肠道菌群被认为是第二基因组，主要受后天环境、饮食等因素影响，正如人的“后天之本”[2]。肠-脑轴的关系也早在《黄帝内经》中有所体现，《灵枢·本神》说“脾藏营、营舍意”,说明了脾胃功能正常才能确保敏捷的思维活动。脾气健运，生化有源，气血旺盛，营卫充盈，腠理固密，则邪不可干，脏腑调和，毛发润泽[3]。

1.3 “皮肠同病”理论

中医学认为，皮主人一身之表，可抵御外邪入侵，是保护人体的第一道防线。从微生态学角度来看，正常肠道微生物参与宿主吸收消化，为宿主提供物质能量，形成生理屏障和免疫防御系统，因此二者具有互通性。中医学中将肠分为大肠和小肠，小肠主要功能助脾运化水谷，并吸收精微物质，大肠则传出糟粕并吸收残留津液，如《灵枢·本藏》第四十七有言：“皮厚者，大肠厚；皮薄者，大肠薄；皮缓，腹里大者，大肠大而长；皮急者，大肠急而短；皮滑者，大肠直；皮肉不相离者，大肠结。”《灵枢·五变》第四十六有言：“皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽，如此则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤。”两者都在生理与病理层面上阐述了皮肤与肠道的关系[4-5]。

1.4 “肺与大肠相表里”理论

肺与大肠经脉之间的相互属络构成了表里关系，生理上相互协调，病理上相互影响。肺气的肃降促进大肠传导，糟粕下行，同时，糟粕下行，亦助于肺气的肃降；反之，大肠传导功能失司，肺失宣肃，阻碍大肠传导功能。因此，两者共同调节气机升降，且在津液代谢、水谷传导等方面联系密切，共同维持人体的消化功能。《灵枢·决气》[6]云：“上焦开发，宣五谷味，熏肤，充身，泽毛，若雾露之溉。”肺主宣发，温养皮毛肌肤，皮毛又助肺呼吸。肺、肠、皮毛三者生理上相互协调，病理上又相互影响，肺在体合皮，与大肠相表里，肺与大肠的病变，其邪常波及皮肤，影响皮肤的生理功能[7]。

笔者认为中医脾胃学说与肠道菌群关系最为直接，因此，银屑病与脾、胃、肠关系最为密切，脾主升清，胃主降浊，大肠主传导，三者相互为用，相辅相成，共同完成饮食水谷的消化、精微的转输、糟粕的传导，三者功能正常才能保证气血化生，气血化生充足，方可濡养皮肤，若三者功能失衡，一则痰湿内生，停滞于经脉，致经络阻滞，气血运行不畅，久而化瘀化热，发为白疕；二则运化失常，气血化生乏源，肌肤失养，且血虚又可致瘀，久而化热，进一步损伤气血津液，皮毛失濡。

2 肠道微生态与银屑病的机制探讨

肠道菌落结构、菌群功能以及与宿主三者之间相互作用，共同构成肠道微生态。肠道微生态参与人体健康、疾病发生发展的全过程，发挥着非常重要的作用[8]。肠道菌群在机体的整个生命过程中与性别、年龄、生理病理状态、生活习惯、心理因素等众多因素相关。人体肠道菌群组成庞大，肠道菌群编码的基因组大约是人类本身基因组的150倍，故将其称为“人体第二基因组”，参与人体的正常生理和代谢进程[9-11]，具有抑制致病菌繁殖、抵抗病原体入侵、调节肠道黏膜免疫应答等作用。

2.1 肠道微生态与银屑病发病机制研究

有研究表明银屑病患者存在菌群种类与数量的异常，副拟杆菌属、普拉梭菌等在银屑病患者肠道中显著降低，而在银屑病患者局部皮损部位存在异常[12]，通过DNA检测银屑病皮损区优势菌为厚壁菌门、放线菌门和变形菌门，其中厚壁菌门较正常皮肤增多，放线菌门较正常皮肤减少，也说明了肠道菌群与皮损的相关性。有研究探究益生菌-戊糖乳杆菌GMNL-7对类银屑病小鼠的影响，发现该药用于小鼠后，其红斑、鳞屑和表皮增厚等症状均比未用益生菌小鼠有明显改善[13]。王丽玮等[14]通过细菌16SrDNA的扩增、测序及生物信息学分析，探讨了银屑病疾病状态下肠道菌群的多样性特征，发现银屑病患者较健康人的肠道菌群多样性显著降低。亦有研究发现，银屑病患者肠道菌群多样性和相对丰度明显减少，其中双歧杆菌属、布劳特氏菌属、粪球菌属等在银屑病患者肠道中显著降低[15]。孙超楠[16]认为银屑病患者发生反酸、背痛、恶心或呕吐、排气增多、排便紧迫感和排便不尽感等症状显著高于大众人群，并通过16SrRNA高通量测序分析了银屑病患者治疗前后的肠道菌群特征，结果发现瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、粪球菌属（Coprococcus）和劳特氏菌属（Blautia）在患者治疗后和正常对照肠道中均显著降低，该研究证实了胃肠道与银屑病的密切关系。王群等[17]提出寻常型银屑病患者对人体皮肤正常菌群的嗜脂性马拉色菌存在免疫应答异常，斑块状寻常型银屑病的发病和（或）病情加重可能与嗜脂性马拉色菌有关。

2.2 肠道微生态与银屑病关系

近年来研究表明，银屑病患者出现胃肠道不适症状及并发炎性肠病的几率均高于健康人群，反之亦然[18]。另一项研究显示，7%～11%的炎性肠病患者合并有银屑病，可见银屑病与胃肠道炎症的关系尤为密切[19]，胃肠道炎症可引起肠道菌群失调，肠道菌群失调亦可诱发或加重银屑病，其发病机制主要包括两个方面：首先，肠道菌群失衡导致致病菌落比例上升，形成慢性感染源，产生一系列细菌代谢物，如肠杆菌内毒素、链球菌的外毒素等，这些物质可激活T细胞，从而促进多种免疫因子的释放，导致阮细胞快速增殖和形成斑块[20]；其次，致病菌移位或直接侵犯宿主，引起免疫系统紊乱，加重皮肤慢性炎症[21]。

总之，基于对银屑病患者的观察及其发病机制的研究，诸多学者认为，一些胃肠道疾病使得肠道微生态稳态被打破，菌群发生移位或致病菌的数量异常增多，导致毒性代谢产物堆积，引起慢性炎症及免疫功能紊乱，诱发或加重银屑病，同时，银屑病患者亦存在肠道菌群紊乱和屏障功能受损，二者相互作用，相互影响。

3 从肠道微生态角度论治银屑病

3.1 中医治疗

中医认识银屑病有其独特的理论体系，基于肠道微生态与银屑病中医研究的理论依据，分析总结临床治疗银屑病的经验。

3.1.1 从脾论治现代许多医家认识到脾虚在银屑病发病中的重要性，提出了“从脾论治”的观点。李佃贵认为脾失健运，产生“浊毒”，从调理脾胃、化浊解毒治疗银屑病[22]；刘朝霞等[23-24]采用健脾祛毒法治疗银屑病，临床效果均良好。名老中医张志礼[25]认为湿邪黏滞，气血运行不畅，脾胃运化失常，导致脾虚，故运用除湿胃汤加减治疗银屑病，其临床疗效显著。高如宏教授根据湿毒致脾虚的特点，将银屑病分为邪阻肌表证、寒湿困脾证、湿毒蕴肤证及脾虚湿蕴证，提出了健脾除湿、扶正祛邪的治疗大法，其治疗效果显著[26]。艾儒棣教授提出分期论治银屑病的思想，将其分为进展期、消退期、恢复期，初期以邪盛为主，治疗当以健脾除湿、清热解毒；中期邪热内蕴，久而伤阴，以健脾除湿、养阴润燥为法；后期肺卫不固易反复感邪，以健脾除湿、益肺固表为法，选方用药，以四君子汤为基础方，加清热化湿解毒、养阴、益气固表等药物[27]。且有研究采用四君子汤复方剂灌喂脾虚型小鼠，发现小鼠胃肠道中乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，而肠球菌数量明显减少，表明肠道菌群恢复正常[28-30]。笔者导师张志明教授在治疗银屑病时，亦注重调理脾胃，认为银屑病多为湿热相合，单纯运用卫、气、营血辨证，只能解决热，从脾胃入手，健脾祛湿，杜生痰之源，湿、热同治，其临床疗效显著。

3.1.2 从肺、肠论治临床众多医者提出“从肺论治”银屑病，李淑华等[31]提出宣畅肺气的治疗原则，并重用桔梗，治疗效果显著。邢锦秀等[32]以宣肺润燥，滋阴清热为大法论治银屑病，自拟宣肺润燥汤加减治疗，临床效果良好。顾敏婕等[33]从肺论治银屑病，临床上将其分为6个证型，分别为风寒袭表证、风热犯肺证、湿热蕴肺证、热邪壅肺证、肺热毒盛证、肺胃津伤证，辨证施治，其总有效率为92%。范叔弟等[34]治疗银屑病常用银翘散、麻黄汤、桑白皮汤合五味消毒饮、自拟银五号方加减，效果较好。张楚翘等[35-36]从肺论治银屑病，注重清热肺，清热解毒药物也多选用轻灵透达、清解发散的药物，如金银花、连翘、野菊花等，同时强调在运用苦寒药物的同时注重宣肺气，通阳气，如加用麻黄、细辛等。

3.2 西医治疗

肠道菌群紊乱参与了炎症性和免疫性疾病的生理病理过程，因此纠正肠道菌群失调、保持肠道微生态平衡是预防和治疗银屑病的新靶点。

益生菌是一类通过调节肠道微生态平衡对宿主产生有益的活性微生物，在免疫调节、代谢过程和神经内分泌等方面发挥重要作用[37]。益生菌、益生元对皮肤具有免疫调节作用，通过降低皮肤细菌负荷和拮抗侵袭性共生，增强皮肤屏障修复功能[38]。Rather等[39]在一项为期6 d的动物试验中，发现乳酸杆菌益生菌-65改善了咪喹莫特诱导的小鼠银屑病皮损严重程度，还降低了银屑病相关的促炎细胞因子。Chen等[13]也证实了这一观点，经过益生菌处理的小鼠明显较少出现红斑、鳞屑和表皮增厚。国外研究证实，使用嗜酸乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus）CBT LA1（KCTC 11906BP）等七株双歧杆菌和乳酸菌组成的核心菌群可显著改善二硝基氯苯诱发的皮炎小鼠模型的皮损严重程度，包括Th1/Th2平衡和皮肤屏障指标恢复，以及Treg细胞的上调[40]。也有研究证实，银屑病患者口服8周双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）35624后，与对照组比较，IL-6和TNF-α等细胞因子显著下降[41]。

4 结语

近年来，随着对肠道菌群的深入研究，逐步证明肠道菌群与多种疾病相关。肠道菌群与银屑病之间亦存在诸多联系，中医探索银屑病与肠道微生态关系的研究众多，但与脾、胃、肠关系最为密切，三者功能的正常才能保证气血的化生，气血化生充足，方可濡养皮肤，若三者功能失衡，影响气血津液，发为银屑病。西医认为，肠道菌群移位或致病菌的增多，导致毒性代谢产物堆积，引起慢性炎症及免疫功能紊乱，发为银屑病，同时，银屑病患者亦存在肠道菌群紊乱和屏障功能受损，二者相互影响。基于肠道微生态与银屑病中西医关系的理论基础，探索银屑病的发病机制，从调节和恢复肠道菌群的角度进一步探讨中西医治疗银屑病的新思路和新靶点，中西医合力，为银屑病的治疗发挥各自的优势。