系统性硬化症血管病变研究进展

陈可欣，杨 敏

(南方医科大学南方医院 风湿免疫科, 广东 广州 510000)

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种少见的结缔组织病，以血管病变及纤维化为主要临床特征。血管病变在SSc中普遍存在，无脏器受累表现的患者已存在血管受累[1]，血管病变可促进纤维化形成，存在血管损伤的前提下，血管外周细胞在转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)等的作用下，表型发生改变，变成具备促纤维化作用的肌成纤维细胞，继而造成组织纤维化，其具体机制尚未明确[2]。目前对SSc血管病变认识尚不足，较为明确的受累如肾危象、肺动脉高压等，缺乏对早期血管受累的公认评估标准，而大血管病变方面，如SSc患者是否更易出现动脉粥样硬化等问题存在争议[1]。

1 血管病变与纤维化

SSc微血管病变造成营养及氧气供应减少，机体产生更多的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)以适应代谢变化以及促进血管生成。实验表明PGC-1α在SSc中过度表达，且可调控纤维母细胞的激活以及自噬[3]。在SSc中[4]，血小板衍生的微粒可能会与多形核中性粒细胞作用，从而产生中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)。NETs是中性粒细胞区别于凋亡及坏死的一种新型的死亡方式。中性粒细胞在多种诱因刺激下活化形成NETs的过程称为中性粒细胞胞外诱捕网凋零(NETosis)。局限型硬皮病患者具有正常的降解NETs的能力，而弥漫型硬皮病患者的降解能力减弱[5]。在SSc中，血小板衍生的微粒可能会与多形核中性粒细胞作用，从而产生NETs。SSc患者中NETosis大量存在，采用SSc患者以及对照者血清分别处理SSc患者及对照者的多形核中性粒细胞，SSc来源的细胞及血清均能使NETosis增强。在慢性及严重血管病变中，NETosis在整个病程中均升高[4]。NETs可促进纤维母细胞的活化，进而促进纤维化形成[6]。

2 大小血管间联系

大血管的病变可能加重小血管病变程度，血流介导的舒张(flow-mediated dilation, FMD)，内-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)，中心动脉增强指数(augmentation index, AIx)，脉搏波传导速度(pulse wave velocity, PWV)等是评估血管的指标。FMD可评估内皮功能障碍，FMD与病程相关(r=-0.64，P<0.05)，FMD降低的患者更易出现肢端溃疡及右心室收缩压升高[7]。伴有肢端溃疡的患者AIx-75(以心率75次/min标准化后的AI)升高，而PWV无异常[8]。毛细血管镜下皮肤溃疡指数是评估患者出现溃疡可能性的指标，一项研究发现其与SSc患者的AIx相关，提示微血管病变可能与小、中动脉的硬化程度相关，而非大动脉。在早期的SSc患者中，大血管损伤可能更早出现功能指标异常而非结构的改变[9]。Bieber等[10]比较了SSc以及纤维肌痛患者微血管以及大血管病变的关系，SSc中动脉IMT与内径的比值高于对照组，提示SSc大血管病变更多见，但是微血管病变评分(microangiopathy evolution score, MES)与大血管指标间无明显联系。Domsic等[11]比较了首个症状出现在2年内的弥漫型SSc患者与性别、年龄匹配的对照组的大小血管指标，如颈动脉IMT、激光散斑成像等，结果提示相较于对照组，在SSc患者微小血管存在内皮功能障碍，而大血管却无此发现，SSc中微血管病变可能先于大血管病变出现。踝肱指数(ankle/brachial index, ABI)为一侧肢体的最高踝部压力与最高的肱动脉压之比。ABI<0.4意味着患者出现严重的动脉阻塞的可能性大，常常伴有溃疡和(或)坏疽，代表严重的肢体缺血。在出现坏疽的7例SSc患者中，ABI均>0.4。这些患者中未发现明显的动脉硬化迹象，但观察到膝下动脉光滑的管腔逐渐变细和(或)闭塞，侧支血管形成不良。学者认为ABI在SSc中不能反映大血管的病变情况可能与SSc所致血管病变有关，出现了血管的钙化以致血管不可压缩[12]。

3 微血管病变

目前有许多根据甲襞微循环进行分类评估的方法，如MES[13]，这些评估一定程度上可反映SSc的病情。随访12年的时间，尽管经特殊治疗，甲襞毛细血管镜表现与脏器受累情况相关[14]。MES与SSc患者皮肤受累情况(由改良的Rodnon评分、高频超声测得真皮厚度以及皱褶皮肤试验评估)相关(r均≥0.66，P<0.001)[15]。Avouac等[16]发现3年内，半数患者的甲襞毛细血管镜检查发生改变，巨大毛细血管增多更不易发生肢端溃疡，血管生成是肺血管病变进展的危险因素，毛细血管丢失可预测总体疾病进展、Medsger疾病活动评分的增高。Pavan等[17]对SSc患者进行平均长达10年的随访(其中73例死亡)，COX回归分析提示基线时无血管评分与死亡相关(HR=1.64，95%CI：1.22，2.19)。存在毛细血管丢失与无血管区域的患者更易出现间质性肺炎[18]。

甲襞毛细血管镜检查同一图像的复现性高于不同手指间的，而针对末梢血管宽度、末梢血管密度以及是否出现巨毛细血管这三种情况，巨毛细血管复现性最差，对同一手指两次成像，复现性仅为0.56。上午及下午评估结果也可能存在差异，毛细血管本身是不可见的，观察到的是红血球柱，因其局部灌注的情况的不同，成像的结果也不一样[19]。尽管甲襞微循环的改变与SSc病情的进展及预后存在一定的关系，但是受观察者主观及患者当时病情的影响，部分表现复现性差。甲襞微循环检查的作用目前仍欠缺长期、双盲对照试验证实，相关方面研究进展较缓慢，临床应用少[20]。Berks等[21]发明了一种自动测量甲襞毛细血管结构及血流的系统，提高了鉴别SSc患者与原发性雷诺现象或健康人的能力，可能为进一步分析药物治疗效果等提供更多的信息。但此研究中SSc患者诊断明确，缺乏对处于疾病早期SSc患者的分析，此项技术对鉴别早期SSc患者与原发性雷诺现象或健康对照者的可靠性仍需进一步证实。

4 心血管

血管痉挛后缺血坏死和再灌注损伤可能是SSc心脏受累的原因，因其心脏病理提示局灶性的心肌病变[22]。心脏亦可出现雷诺现象，且可能是心脏收缩功能变化的主要原因[23]。磁共振成像提示79%SSc患者可能存在小血管的损伤，表现为心内膜下缺血灌注[24]。一项仅关注女性的研究中，SSc冠状动脉疾病的整体发病率低，但是在年龄较大的患者中，两者比例相近。年龄在SSc冠状动脉疾病风险的影响大[25]。Colaci等[26]研究了升主动脉形态异常的情况，发现125例SSc患者中8例出现主动脉根扩张(经心脏超声评估)，而这部分患者甲襞毛细血管镜表现多为活动期及晚期，提出了主动脉血管滋养管改变可能类似于微血管病变的假设。前者可能是动脉壁结构改变的原因。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)是一项评估冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction, CMD)的指标，复现性好。CFR与无血管评分负相关(r=-0.750)，无血管评分、间质性肺炎是CMD的危险因素。在出现CMD的患者中，充血后平均峰值速度而非基线平均峰值速度增高，反映了可能存在血管重建引起的舒张功能异常，微血管舒张功能的改变可能是由微血管重建所致[27]。弥漫型SSc更易出现CFR损伤，局限型SSc随着病情进展也会出现CFR的降低[28]。

5 肺血管

SSc中，病理结果表明肺小静脉受累多见，但是临床上，肺静脉阻塞性疾病却少见[29]。与吸烟相关肺气肿常见的次级小叶中心的破坏性空洞不同，系统性硬化症相关间质性肺病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD)相关肺气肿表现为纤维增厚肺泡壁的破坏，肺泡腔和肺泡管异常扩张。SSc-ILD合并肺气肿的患者中小动脉、小静脉以及叶间小静脉病变多见，其中小动脉病变占到了90.5%。因此学者认为，SSc-ILD患者中肺气肿的表现可能为血管病变所致。合并肺气肿的SSc-ILD患者肺病变范围更大、一氧化碳弥散量预计值更低[30]。SSc-ILD合并肺气肿死亡率更高[31]。二氧化碳通气当量(VE/VCO2)是早期肺血管病变的指标，其随着甲襞毛细血管镜分期进展逐渐升高[32]。一种基于高分辨CT分析肺血管的方法，其中截距β(反映小血管的数量)，斜率α(反映大小血管间作用)，这两个影像学标志物与无伴肺维化的SSc患者肺功能指标相关，肺血管形态改变是否先于肺功能改变需进一步探究[33]。

6 肾血管

除了狭义的肾危象，SSc相关血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)被认为是肾危象的一种。肾危象可按照血压正常以及血压异常分类，既往研究发现血压正常的肾危象患者预后似乎更差，其多为SSc相关TMA。病理生理学特点可能帮助我们加深对SSc肾危象及其预后的了解[34]。SSc患者肾脏长度、肾窦较健康对照组小，肾动力指数(renal resistive index, RRI)高[35]。RRI是评估肾损伤的非侵入性检查方法。基线时伴RRI异常患者肾动脉阻力变化更明显，SSc的肾血管损伤可能是肾动脉阻力缓慢增加的过程。抗着丝粒点抗体(ACA)阳性、伴有指端溃疡、甲襞毛细血管镜分期处于活动期、晚期的的患者RRI更高。随访中，伴有肺动脉高压的患者RRI变化更大。RRI指数可能作为评估SSc病情的指标，包括肾脏以及肾外病变[36]。为了尽可能减少年龄对RRI的影响，Bruni等[37]对380例包含极早期SSc的患者按年龄分组后再确定组内异常RRI，以降低年龄对RRI的影响，调整年龄差异后的RRI值与肌酐升高无明显关系，但异常RRI更多地表现为弥漫的皮肤纤维化、心脏病变以及血管病变(毛细血管扩张)，RRI可预测患者的病死率，但是调整了年龄差异的异常RRI却不是SSc死亡的预测因素，此研究中伴有高血压、高尿酸血症、糖尿病、高脂血症的患者RRI更高。RRI可能作为SSc的病情评估指标。

7 其他血管

Lescoat等[38]将SSc患者尺动脉阻塞情况进行有序分类(无阻塞，单侧阻塞，双侧阻塞)，尺动脉阻塞程度更高的患者三尖瓣反流速度更快，右心房>15 cm2的概率更高，认为部分存在尺动脉阻塞的患者可能存在亚临床的肺动脉高压。而多因素分析提示男性、指端溃疡史，更低的一氧化碳弥散量，更高的改良的Rodnon皮肤评分、ACA阳性与尺动脉阻塞程度相关。有趣的是，此研究发现既往使用过激素与尺动脉阻塞负相关，但因使用激素前未评估尺动脉阻塞情况，激素能否改善SSc患者的血管病变仍需进一步探究。勃起功能障碍可见于SSc患者中，其发生率高达83%，一项研究发现勃起功能评分与肾以及手指相关的血管指标相关，学者认为，雷诺现象引起的海绵状动脉出现血流量较少是患者出现勃起功能障碍的原因[39]。伴有脊柱钙质沉着的患者更易出现肢端溶骨症以及肢端溃疡，因此学者认为脊柱钙质沉着的出现可能与血管病变有关[40]。

血管病变在SSc患者中普遍存在，早期血管受累以及少见血管受累等评估欠缺有力证据证实，多数研究样本量少。血管病变与SSc的病情存在一定联系，RRI等指标可能作为病情评估指标。长期的血管病变及严重血管病变可能促进纤维化形成，引起SSc病情进展，具体作用机制值得进一步探究。