与心脏疾病相关的肺栓塞临床研究现状

杨林红，钱宝堂，郝应禄，李燕萍，赵静思

(昆明医科大学第六附属医院 心内科，云南 玉溪 653100)

肺栓塞是静脉血栓栓塞症(VTE)的一种表现形式，栓子主要源自于脱落的下肢深静脉血栓(DVT)[1]。我国的急性肺栓塞发生率约为0.1%[2]，国外的流行病学调查发现在与肺栓塞有关的死亡中，34%的患者表现为突发致死性肺栓塞，其中仅有7%的患者在死亡前明确了肺栓塞的诊断[3]，得到有效诊治的肺栓塞患者的死亡率能下降2%～8%[1]，故而肺栓塞的早期诊断和早期治疗显得尤为重要。但肺栓塞的临床表现多样，缺乏特异性，确诊有赖于实验室检查和特殊的影像学检查手段，除此之外，研究人员还发现肺栓塞与心血管事件共享部分危险因素，有着相似的病理生理学过程，加大了肺栓塞患者的诊治难度。为降低这部分肺栓塞患者的误诊率及漏诊率，本文将从现有研究中与心脏疾病相关肺栓塞患者的临床特点、危险因素等方面进行综述。

1 临床表现

肺栓塞的临床表现主要取决于栓子直径的大小、被栓塞的部位、被栓塞的速度以及临床严重程度，同时，还需要考虑是否并存其他的心肺基础疾病[1]。目前大多数研究表明，在实际的临床工作中少见表现出“胸痛、呼吸困难、咯血”典型三联征的肺栓塞患者，而单一表现为呼吸困难或者胸闷、胸痛症状的肺栓塞比例偏高[4]。其中约80%～90%的肺栓塞患者只呈现出单一的呼吸困难症状，对于既往患有肺部疾病或心力衰竭的患者可能仅仅表现出原有呼吸困难症状加重[1]。肺栓塞后残余肺血管阻塞、低氧血症，致肺动脉高压，右心负荷增加，患者可出现进行性呼吸困难、运动耐力减低，若能得到及早有效的治疗，将在很大程度上改善患者的生活质量。胸痛为肺栓塞常见的症状之一，其中40%～70%的患者由于栓子阻塞了肺动脉的远端，表现为胸膜刺激症状的胸膜炎性胸痛，而中央型肺栓塞则由于右心室缺血而表现为酷似心绞痛的胸痛症状[5]。由于急性冠脉综合征、主动脉夹层、急性心包炎等心内科常见疾病的主要临床表现也是胸痛，使得部分表现为胸痛的肺栓塞患者就诊于心内科，这无疑是给临床一线的医务人员敲响了警钟，务必提高急性胸痛的鉴别能力。咯血在肺栓塞中并不算常见，但被广泛使用的Wells评分和Genava评分都将咯血列在其中，提示咯血对可疑肺栓塞有着不可忽视的警示作用。由于肺组织特殊解剖结构(肺动脉及支气管动脉同时供血)的存在, 即使肺动脉主干栓塞通常也不容易出现组织坏死出血, 而周围型肺动脉栓塞由于代偿能力相对较差，常表现为少量咯血及痰中带血[6]。有研究表明，咯血为急慢性肺栓塞的共同临床表现，少数情况下存在肺栓塞同时合并其他咯血疾病的情况[7]。

其他常见的不典型临床表现包括：心悸、胸闷、气促、咳嗽(咳痰)、头晕、晕厥等[1, 2, 5]，而低血压状态、休克和猝死等情况就相对少见[5]。心悸、胸闷、气促等症状亦是心内科常见疾病的临床表现，不具备特异性，这可能是肺栓塞患者至心内科就诊的另一原因。研究发现肺栓塞伴发晕厥患者有高血压病史和冠心病病史的分别是没有相关病史患者的2.9倍和3.9倍[8]。有部分学者收集了以晕厥为首发症状的肺栓塞患者相关临床资料，从中发现了这部分人群往往合并有血流动力学的改变，提示栓塞面积较大，预示了此类患者病死率较高，预后较差，故这部分人群应该引起足够的临床重视[9]。肺栓塞时栓子机械性阻塞肺动脉，同时合并了不同程度的肺血管缺血性痉挛，进而影响到肺循环和气体交换的过程，肺循环阻力剧增而表现为右心室扩张，导致右心室心肌的收缩性减弱(依据Frank-Starling定律)，心输出量减低，最终临床表现为低氧血症和低血压[1]。当观察到患者出现不明原因的或现有疾病不能解释的低氧血症和(或)休克和动脉低血压状态时，应当疑诊肺栓塞[10]。国外一项长达12年的队列研究收集了599 432例住院治疗的肺栓塞患者，发现其中25%的肺栓塞患者住院率和病死率与冬季高峰相关，冬季高峰与夏季低谷住院率均随年龄增长而增加[11]，冬季亦是心脑血管疾病高发时节，这与肺栓塞就诊于心内科是否有一定的临床联系，有待后续的研究加以探索。老年患者合并VTE的危险因素与增龄有关，心内科就诊患者的年龄段也以老年居多，老年患者同时合并慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、高血压、心功能不全等多种基础疾病的比例也随着年龄的增长而增加[12]，典型及不典型症状和(或)体征更易叠加出现，在一定程度上增加了肺栓塞诊断的难度[2]。

2 危险因素

2.1高血压 高血压是肺栓塞患者发病的危险因素[1，5，13-14]。目前我国有超过2.7亿的高血压患者，高龄、肥胖、高脂血症等均是高血压和肺栓塞的共同危险因素，并且高血压的发病率正逐年上升[1, 13]。长期控制不达标的血压会使动脉血管弹性减低，血管内皮功能障碍，内皮下胶原纤维暴露，激活血管内凝血途径，血液呈现高凝状态，加速血栓生成。长期动脉压力负荷过重，加速儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ使心室重构的过程，左心室舒张功能障碍，肺循环阻力增加，继发慢性肺动脉高压可能是肺栓塞发生的另一机制[1，13]。高血压也是冠心病、心房颤动等其他肺栓塞发生的高危因素的独立危险因子[13]。故临床医师需在诊疗工作中加强高血压的慢病管理，使血压尽早达标，才能有效降低肺栓塞的发生的可能。

2.2冠心病 过去一直认为静脉血栓和动脉血栓形成是不同的两种病理生理学过程，国外一项荟萃分析却得出了载脂蛋白A和脂蛋白B等促动脉粥样硬化脂质的水平高低与VTE之间存在反向关系的结论[14]。同时有另外一种观点认为DVT和肺栓塞与动脉粥样硬化血栓形成和冠状动脉疾病具有相似的危险因素(如高龄、吸烟、肥胖程度)和病理生理学特征[14-15]，冠心病是肺栓塞发生的高危因素之一[1，5，15-16]。据统计，有60%的肺栓塞患者在行CT肺动脉造影(CTPA)检查的同时发现了冠状动脉壁钙化[17]，提示肺栓塞患者合并冠状动脉壁钙化的情况是普遍存在的，且冠状动脉壁钙化严重程度是肺栓塞患者3年病死率的独立预测因子，在该研究随访期内对发现冠状动脉壁钙化的肺栓塞患者进行冠心病的治疗可以改善患者的预后[17]。这一发现也颠覆了静脉血栓和动脉血栓形成是不同的两种病理生理学过程的观点。

2.3心房颤动 肺栓塞是一种常见的、潜在致命的血栓性疾病；心房颤动是最常见的心律失常，也可能导致血栓栓塞并发症。基于肺栓塞和心房颤动有许多共同的危险因素，包括老年、肥胖、心力衰竭和炎症状态等[18-20]，科学家们做出了大胆的假设：肺栓塞和心房颤动之间是否存在一定的联系？一项超过15 000例参与者的队列研究发现心房颤动事件与未来VTE风险增加2倍相关，同样，VTE的发生使得随后发生心房颤动事件的风险高出近2倍，在诊断出第一种疾病后的前6个月内，发生继发性疾病的风险大约高出5倍，这一结论间接证明了心房颤动和肺栓塞之间存在双向关联，心房颤动的存在可能是肺栓塞的病因和后果[19]。而心房颤动参与肺栓塞的病理机制尚未完全阐明，现有研究提示心房颤动可导致血小板和凝血级联反应激活，同时纤维蛋白酶原激活紊乱，促进了血液高凝状态的发生[20]，心房颤动时两个心房内的血液瘀滞以及充满粗梳状肌的心耳解剖形态有助于血栓的形成[20]。同时，肺栓塞可通过阻塞肺动脉增加肺血管阻力和右心室后负荷，右房压力和张力增加，以及通过释放血管收缩介质和炎性细胞因子4、10、11而导致心房颤动的发生[18-19]。大多数研究都认为心房颤动合并肺栓塞患者大面积肺栓塞发生率高，住院时间长、院内并发症多、院内病死率也更高[20-21]，但心房颤动是否能成为肺栓塞独立的死亡风险因素，抗凝治疗对心房颤动和肺栓塞的发生及预后是否有影响等问题尚未得到解决，有待进一步的研究证据。

2.4心力衰竭 右心功能改变是急性肺栓塞的常见并发症，可快速进展为心力衰竭甚至导致患者的死亡[22]。右心功能也是慢性肺动脉高压患者生存时间的关键决定因素，是肺栓塞患者病死率和发病率的独立预测因子[23-24]。急性肺栓塞时肺循环阻塞，肺动脉压力骤升，在数分钟到数小时内增加了右心后负荷，右心室(尤其是流出道)扩张，激活细胞因子、促使心肌细胞溶解和炎性细胞浸润，浸润的中性粒细胞会再加重心肌损伤，右心功能障碍，右心室的心输出量不足会导致左心室充盈不足，从而导致全身性低血压和泵衰竭[23]。据统计血压正常的肺栓塞患者中约40%患有右心功能障碍，约10%的患者会出现持续的右心功能障碍[23]。急性肺栓塞出院后因心力衰竭再住院的发生率为13.8%[24]，且他们的住院病死率很高[25]，因此在这部分高危人群中利用心电图、胸部X 线、超声心动图、放射性核素显像、右心导管检查等手段对新发心力衰竭患者和对急性肺栓塞后右心功能失代偿的患者进行密切监测是非常有必要的[22，24-25]。

2.5心血管介入手术 近年来，介入手术在国内的心血管领域得到了飞速的发展，然而术后并发症的增多渐渐引起了临床医生的注意，肺栓塞就是其中少见的一种。目前国内外尚没有开展大规模的心血管介入术围术期并发肺栓塞的流行病学研究，有单中心研究并报道了35例心脏介入围术期肺栓塞的发生率：冠状动脉介入术后16例(45.7%)，导管射频消融术后8例(22.9%)，起搏器植入术后6例(17.1%)，先心病封堵术后5例(14.3%)[26]。致命性肺栓塞是冠状动脉介入术后罕见的并发症，患者可在冠状动脉介入治疗后24小时内出现呼吸和心脏骤停，急性病死率高[27]。尽管我国冠脉介入术中已普遍使用肝素抗凝，但个体差异使得抗凝效果参差不齐，疼痛刺激使交感神经兴奋，内皮细胞合成和释放前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)等舒血管物质的减少等多种原因可能参与了血栓形成的过程[28]。目前大多数电生理检查都需要开通股静脉通路，然而关于术后VTE，特别是DVT和肺栓塞的数据有限。大多数研究认为急性肺栓塞是导管射频消融术(RFCA)的一种极为罕见且致命的并发症[29-30]。一项队列研究收集了2 386例因室上性心动过速或特发性室性心律失常行RFCA治疗的病例，其中4例(0.16%)并发急性大面积肺栓塞，病死率为50%[30]。超重、高脂血症、长时间的股动脉鞘止血、股动脉穿刺部位的弹性绷带包扎和长时间的卧床休息(24小时)可能同时压迫了股静脉，导致静脉淤血，参与了DVT及肺栓塞的发生[29-30]。另一项研究发现起搏器植入术后并发VTE的患者白细胞介素6(IL-6)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、D-二聚体、纤维蛋白原、组织因子(TF)、凝血因子Ⅶ和纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平升高[31]，心肌梗死史、临时心脏起搏植入史、心律失常、静脉解剖异常、感染、NYHA Ⅲ级和Ⅳ级的心力衰竭以及吸烟是永久起搏器植入术后静脉栓塞的危险因素[32]。房间隔缺损介入封堵术后血栓形成可能与封堵器内皮化过程、封堵器类型、合并心房颤动、凝血功能的过度激活、房间隔膨胀瘤等情况有关[33]。可见对于大多数的心血管介入手术来说并发肺栓塞都是罕见且危险的[27，29-30]，需要心血管介入专家们在术前进行综合评估，术中谨慎操作，术后注意观察。

3 小结

综上所述，肺栓塞的临床表现缺乏特异性，典型的肺栓塞三联征临床少见；肺栓塞与心血管事件共享部分危险因素，他们之间有着相似的病理生理学过程。当来诊患者同时合并有高血压、冠心病、心房颤动、心力衰竭等基础疾病，或者在心血管介入手术的围手术期内，出现了现有诊断不能解释的呼吸困难、胸闷、胸痛、咯血、晕厥等肺栓塞的不典型症状时，要求我们临床一线的医生跳出固有思维模式，全面分析患者病情：对于低度可疑的肺栓塞患者应先进行经年龄矫正的D-二聚体检查来协助排除诊断；对于伴有右心功能不全的高危患者完善心电图、胸部X线、超声心动图、放射性核素显像、右心导管检查等检查是必要的[24-25]；血流动力学平稳的高度疑诊患者可完善CT肺动脉造影(CTPA)、磁共振肺动脉造影(MRPA)等检查以确诊。在积极治疗其他基础疾病的同时，尽快对肺栓塞患者进行适当的危险分层，并依据不同的危险分层结果给予不同的治疗方案，以期降低患者病死率，改善患者的远期预后。