远隔缺血适应在脑血管疾病中的临床应用研究进展

张 江，刘春燕，陶怡凝，常莉莎

(华北理工大学附属医院 神经内科二病区，河北 唐山 063000)

脑血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)是脑血管病变导致脑功能障碍的一类疾病的总称，是危害中老年人身体健康和生命的主要疾病之一。近几年脑血管病的诊疗技术研究也在不断的进步，极大地改善了患者的预后，降低了发病率和病死率。但治疗手段仍有不尽人意之处。目前，远隔缺血适应(remote ischemic conditioning, RIC)对脑的保护作用逐渐受到关注。对RIC对脑保护的研究经历了从有创干预到无创干预，从基础实验到临床应用的转变，由于RIC可以对肢体等不重要器官进行干预，具有较高安全性，操作简便，可作为安全的治疗脑血管疾病的内源性物理疗法，成为近几年的临床研究热点。

1 RIC概念、分类及实施方式

RIC是指对远隔器官进行短暂的、非致死性的缺血后，机体组织和器官对之后长时间、致死性缺血的耐受程度提高[1]。于1986年首次由Murry等提出。根据其启动时间可分为3类：①远隔缺血预适应(remote ischemic preconditioning, RIPC)即在缺血事件前应用；②远隔缺血时适应(remote ischemic preconditioning, PIPerC)即在发生缺血，再灌注前应用；③远隔缺血后适应(remote ischemic postconditioning, RIPostC)即在缺血后，再灌注时应用[2]。目前RIPC和RIPostC在脑血管病的治疗方面应用较广泛，关于PIPerC的研究较少见。

RIC在临床实施最佳参数标准尚未完全统一，目前常用的临床实施方法是采用袖带对前臂进行充气、放气的方法实现远隔肢体的缺血，对前臂进行充气加压至180～200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，治疗的最长和最短时间分别为：持续加压5分钟，放松5分钟为1个循环，进行5个循环，共45分钟；持续加压3分钟，放松3分钟为1个循环，进行3个循环，共15分钟。研究证明，以上参数治疗均可实现对脑损伤保护作用[3]。

2 RIC脑保护作用的可能机制

RIC对脑保护作用的机制仍在研究中。通过大量的动物实验证实，RIC对脑保护可能的机制主要通过内源性途径实现。可通过增加内源性腺苷释放及腺苷受体的激活，线粒体K+-ATP通道的调控，减少脑梗死体积[4]；通过改善血管内皮依赖性舒张功能显著减轻脑缺血-再灌注引起的血管内皮损伤；通过增强氧化剂的活性并降低过氧化反应，减少炎性反应细胞的聚集并缓解缺血损伤激发的脑实质炎性级联反应及对抗缺血引起的细胞凋亡，同时可以对抗缺血半暗带神经元的凋亡[5-6]。近期有研究表明，RIC可通过改变自噬相关基因，改变其蛋白表达，激活细胞自噬减轻局灶性缺血性脑神经损害[7]。

3 RIC在缺血性脑血管病中的应用

近3年，关于RIC在缺血性脑血管病的疗效研究较为广泛，大量实验证明RIC能够增加对脑缺血的耐受性，减少脑卒中复发，改善脑灌注，并促进代偿性侧支网络的形成。Hougaard等[8]对发病4.5小时以内的急性缺血性脑卒中患者进行院前远隔肢体缺血适应治疗。结果显示与对照组相比，干预组入院NIHSS评分明显降低。该研究结果提示，远隔缺血预适应对神经有直接保护作用，但这种保护作用的有效时间及持续时间仍需进一步研究。England等[9]对RIC治疗急性缺血性脑卒中进行临床可行性研究，证实了RIC对治疗急性缺血性脑卒中有良好的耐受性和安全性，且可以降低复发风险, 改善预后。有学者设计临床试验，探讨了RIC治疗联合静脉溶栓对急性缺血性脑卒中患者的疗效及其RIC实施的安全性和可行性。RIC干预在静脉注射rt-PA后2小时内进行，证实了RIC对治疗进行静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者是安全可行的，且证实了RIC的抗炎作用，但其抗炎作用及有效性的结论仍有争议，还需进一步证明[10-11]。Pico等[12]对发病6小时内的急性脑梗死患者进行下肢的RIC处理，通过患者颅脑核磁共振弥散加权序列测量记录患者脑梗死面积基线及24小时脑梗死面积变化，评估RIC是否可以减轻脑梗死面积的增长。结果提示，在再灌注期间或之后进行RIC干预，对出现症状后24小时内的脑梗死面积的增长无明显影响。此结果与前期动物模型实验不一致，考虑与RIC处理的时间选择有关。

RIC对缺血性脑血管病影响的临床试验相对较广泛，但其研究对象的纳入标准多有不同，实验设计及RIC干预的周期、干预的起止时间都存在差异，导致出现不同的实验结果。目前实验证实，RIC可以单独使用或联合其他再通方案用于缺血性脑血管病，对RIC的脑保护机理及应用的最佳时间窗进一步研究会更好更完善的将RIC向临床应用治疗缺血性脑血管病转化。

4 RIC在蛛网膜下腔出血中的应用

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)起病急，发病年龄较轻，病死率较高。随着近几年外科介入手术水平的提高，该病的病死率大大降低，但存活者多神经功能缺损严重，生活质量较低。2011年Koch等[13]首次报道了SAH后RIC处理的临床实验。该实验分为导入阶段和计量递增阶段，在导入阶段，21例受试者进行缺血时间为5分钟的RIC循环训练，每24～48小时接受1次；14天后进入计量递增阶段，受试者缺血时间分别延长至7.5分钟和10分钟。在RIC期间，没有受试者因不适而提前终止治疗，未观察到神经血管损伤的客观迹象，无深静脉血栓形成病例。试验表明，在清醒的SAH患者中进行反复的肢体缺血训练是可行的、安全的、耐受性良好。但远隔肢体缺血训练的部位以及肢体缺血时间至少10分钟的安全性，仍需进一步实验评估。

2014年，Gonzalez等[14]纳入20例蛛网膜下腔出血后14天内的患者，在非连续的几天内进行RIC治疗，共进行76次，1次因患者自身情况终止。在RIC治疗过程中，没有患者出现与RIC相关的深静脉血栓或瘀伤，没有其他终点事件发生。两例患者在最后1次治疗结束后的第11天和第28天出现症状性深静脉血栓，考虑与血管内途径降温治疗有关。该实验结果验证了RIC治疗处于镇静、昏迷状态SAH患者也是安全可行的。

2016年，Laiwalla等[15]纳入21例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行对照实验，实验结果显示，21例RIC患者中有9例(42.9%)mRS评分为0～2分，显示神经功能预后良好，而61例对照组患者中只有14例(23.0%)有良好的结果。21例RIC病患者中有4例(19.1%)无神经功能缺损(mRS 评分为0)，而61例对照组中有4例(6.6%)无神经功能缺损。RIC组死亡1例(4.8%)，对照组死亡12例(19.7%)。21例RIC患者中有17例(81.0%)和61例对照患者中有42例(69.0%)出现血管痉挛，而21例RIC患者中有6例(28.6%)，61例对照患者中有29例(47.5%)出现脑缺血事件。该实验认为，RIC能改善SAH患者神经功能缺损程度，是SAH患者预后良好的独立因素，并且可以降低SAH患者卒中发生率及病死率。

2020年，Xu等[16]通过实验监测RIC对SAH患者凝血功能影响，认为RIC对SAH患者凝血功能的影响是安全的，虽然RIC后患者PTT和INR值会延长，但仍在正常范围内，不会引起继发性脑出血。该实验从RIC对SAH患者凝血功能的影响方面证实了RIC治疗SAH的安全性。RIC对脑神经的保护作用以及对神经功能缺损的改善使其在应用于SAH患者的治疗上有很高的价值，但RIC在出血性脑血管疾病治疗方面的研究较晚，对SAH患者的安全性和有效性仍需进一步实验研究。

5 RIC在颅内血管动脉粥样硬化狭窄方面的应用

颅内动脉粥样硬化狭窄是缺血性脑卒中发生和复发的主要原因[17]。动脉支架置入术是针对颅内动脉粥样硬化狭窄较常见的一种干预方式，但动脉支架置入术有较高的风险，尤其对于老年患者。RIC作为一种安全可行的降低颅内动脉粥样硬化狭窄患者缺血性脑血管病发病率的治疗方法，逐步应用到临床中。Meng等[18]对58例80～90岁动脉硬化狭窄患者进行研究，证实RIC可以安全的降低颅内动脉硬化狭窄患者缺血性脑血管病复发率。他们用同种试验方法研究了RIC对动脉硬化患者脑白质疏松和认知障碍进展的影响，结果显示与单独的标准药物治疗相比，长期RIC联合药物治疗在改善动脉粥样硬化患者脑白质疏松和认知功能方面具有临床效果[19]。Hou等[20]通过对60例的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者一项随机、双盲、平行对照临床试验，进一步证实了RIC治疗12个月能安全的降低缺血性卒中的复发率。

6 RIC在血管性认知障碍方面的应用

研究者通过对小鼠血管性认知障碍(vascular congnitive impairment，VCI)模型进行RIC训练，记录小鼠的认知功能和运动功能变化，以及小鼠的脑血流量及脑血管构筑形态，探讨RIC对VCI的影响。实验结果显示，RIC组小鼠在改善脑血流量，改善工作和空间记忆以及运动技能方面有显著效果，并且RIC可诱导小鼠脑血管重塑，表明短时间(6个月)RIC可改善认知功能障碍并诱导有益的血管重塑[21]。皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)在中老年中比较常见，多与脑小血管的病变相关，目前尚无被广泛认可的治疗方案。一项临床试验对30例与脑小血管病变相关的轻度认知障碍患者进行RIC治疗，在治疗1年时在视觉空间和执行能力上有显著差异，证实了RIC训练对治疗患有大脑小血管疾病的患者减缓认知功能衰退和降低脑白质高信号方面有潜在的效果[22]。另一项实验纳入37例SIVD患者，随机分为RIC组和对照组，对RIC组进行为期6个月的RIC训练，通过对患者进行神经心理评估包括五个领域的认知功能评估来评价RIC训练对SIVD患者认知功能改善的效果。在RIC治疗6个月后，RIC组患者在认知表现方面的改善较对照组有更全面。5项认知测试中，RIC组有4项测试表现有较明显的改善，而对照组有2项有明显改善。实验证明了RIC可以改善SIVD患者的视觉空间和空间定向能力，但在其他认知领域方面，未观察到显著的治疗效果。实验结果表明，RIC可以延缓或改善SIVD相关的认知功能衰退[23]。

Feng等[24]研究了RIC对急性缺血性脑卒中后认知障碍的影响，在RIC治疗后，与对照组相比，RIC治疗组具有显著较高的蒙特利尔认知评估总分及视觉空间和执行功能领域和注意力评分。该实验结果表明，RIC可改善患者认知功能，如视觉空间和执行功能以及注意力，降低卒中后认知障碍的发生率。

7 RIC在其他脑血管疾病方面的应用

有学者认为，相对于血管重建术，RIC对于治疗烟雾病是一种无创、易操作、低成本的治疗方案。Li等[25]对60例接受血管重建手术治疗的有缺血症状的儿童烟雾病患者进行RIC安全性和有效性进行试验。该实验在术前进行7天RIC训练，分别在术后7天和术后3个月评估脑灌注状态，并对患者安全性、有效性及缺血事件发生率进行分析。结果显示，RIC对接受血管重建术的烟雾病患者具有较高的安全性，但其有效性未得到证实。该实验为RIC对烟雾病患者临床治疗的安全性提供了初步证据。另一项临床试验对30例烟雾病患者进行RIC训练，在整个RIC期间，30例患者均未发生脑出血事件，相对于RIC治疗之前，RIC治疗后缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的发病率显著降低，该实验同时记录了患者脉搏波传导速度及脑灌注成像，结果提示RIC减轻了患者血液动力学的不稳定性，并改善了脑血流量，验证了RIC在改善侧枝循环，增加脑灌注方面潜在的临床意义[26]。

8 结语

大量实验证实了RIC对脑组织的保护作用，可以有效的减轻神经功能缺损程度，改善脑血管病的预后，在脑血管病的临床治疗方面有很高的应用价值。但RIC对脑血管病的治疗目前仍处于早期研究阶段，在临床应用方面还需开展大样本、多中心的临床试验进行证实，特别是在RIC最佳启动时间、周期及持续时长方面还需更进一步地探索。