髓外病变
——多发性骨髓瘤的另一面
2021-12-24杜建华庄俊玲
杜建华 庄俊玲
多发性骨髓瘤(MM)的名称即体现了疾病的主要特点,一方面依赖骨髓基质生长,肿瘤细胞很少播散至外周血;一方面又可成瘤、成堆生长,分布不均衡[1]。当骨髓瘤细胞脱离骨髓微环境,在其他器官浸润生长或进入血液循环时,即为多发性骨髓瘤髓外病变(EMD),本质上仍是克隆性浆细胞更为侵袭生长的生物学行为。尽管新药时代MM患者的生存得到了显著提升,但出现髓外病变的患者预后仍较差[2]。随着影像学检查的广泛应用,EMD检出率逐渐提高,而针对EMD的治疗仍需更多前瞻性研究进行探讨。
一、定义
EMD的定义目前仍存在争议。部分学者将髓外病变定义局限于由血行播散导致的骨外软组织肿块,称为EMD-S;而其他学者采用了更广泛的定义,即包括了浆细胞瘤破坏骨皮质延伸到邻近软组织的骨旁浆细胞瘤,称为EMD-B[3]。研究表明,EMD-S较EMD-B预后更差,且具有与髓内浆细胞不同的生物学特征[4]。此外,由于孤立性浆细胞瘤尚未满足MM的定义,EMD的定义需明确排除“孤立性髓外浆细胞瘤”或“孤立性骨浆细胞瘤”。原发浆细胞白血病(PCL)被认为是一种极具侵袭性的浆细胞髓外病变,但由于其独特的病理特点,部分学者认为PCL不应包含于EMD的范畴[3]。
髓外病变可发生于病程的各个阶段,原发EMD为新诊断患者合并EMD,而复发EMD可为原发EMD复发,也可为诊断时无EMD患者复发出现EMD病灶[5]。
二、发生率
由于定义与诊断方式的差异,EMD的发生率通常被低估。相关报道显示,诊断时EMD-S的发生率约为1.7%~4.5%,EMD-B的发生率则更高,为7.0%~34.2%。复发时,EMD-S的发生率为3.4%~10.0%,EMD-B的发生率为6%~34%[6]。来自欧洲注册中心3 744例MM患者的一项队列研究结果显示,诊断时3.7%的患者患有EMD-S,14.5%患有EMD-S[7]。据统计,EMD总体发病率由2005年的6.5%增长至2014年的23.7%,这引发了人们对于新药继发性EMD发生率增加的担忧,但目前这一结果尚存在争议[5,8]。过去一项尸检研究结果显示,约70%的患者存在EMD,这可能代表MM的自然演变趋势[9]。因此,MM患者复发时EMD发生率增加可能与新疗法下患者总生存(OS)期得到改善,更长的疾病进程能够被观察到有关。
髓外软组织病变最常发生于肝脏、淋巴结、颈部软组织、乳腺及脾脏[10-13]。其中有约3%的患者可出现颅内病灶,这类患者的中位生存期仅1个月左右。MRI及PET/CT等功能影像学检查使EMD的检出率高达约30%。2016年国际骨髓瘤工作组(IMWG)推荐采用PET/CT评估新诊断或复发/难治MM患者骨质破坏及髓外受累情况[14]。未来PET/CT在EMD评估髓外残留病变中的价值将进一步受到重视。
危险因素方面,新诊断高危MM患者中EMD较常见,且与较差的OS期相关。此外,伴有溶骨性病变和高钙血症的患者发生EMD风险较高。其他重要风险因素还包括治疗线数、治疗时长等[2,10]。异基因干细胞移植(allo-SCT)后患者EMD发生率高于自体造血干细胞移植(ASCT)后,可能与肿瘤特异性淋巴细胞浸润程度低、移植物抗骨髓瘤效应有限有关,也可能接受allo-HSCT多为高危及多次复发的晚期导致的选择偏倚[15]。
三、发病机制
MM细胞在骨髓中的生长和存活依赖于骨髓微环境,通过与骨髓微环境之间的相互作用激活信号级联并介导骨髓瘤细胞对骨髓的趋化和粘附。粘附作用通过基质细胞分泌的基质衍生因子(SDF-1α)与C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)受体结合实现,并通过人迟现抗原4(VLA-4)、P-selectin、CD56和CD44等粘附分子作用而加强。因此,肿瘤的扩散可能与趋化因子受体和粘附分子低表达有关[16]。MM的骨髓基质细胞可表达多种促血管生成分子,在EMD患者中,多种促血管生成的基因如TIE2、NOTCH3以及促血管生成因子如VEGF、MMP-9、Ang-1和CD31表达上调,可能促进浆细胞扩散[17]。此外,PCAT-1/Wnt β-连环蛋白信号轴、长链非编码RNA MALAT1等也可能影响骨髓瘤的发生、转移和预后[18-20]。
通过对比MM患者髓内病灶的免疫荧光染色结果,我们发现EMD患者通常与t(4;14)、t(14;16)、1q21扩增及17p缺失等高危细胞遗传学相关,其中一项骨髓与髓外病灶同时取样的配对研究结果显示,髓外组织t(4;14)等异常均高于髓内组织[21-23]。此外,17p13缺失及13q14缺失是进展为EMD的主要标志物[24]。然而,另一项纳入117例经硼替佐米治疗的MM患者的回顾性研究结果显示,诊断时存在t(11;14)、13q缺失和17p缺失并不能预测复发时发生EMD[8]。Bezieau等[25]对14例EMD患者的骨髓与髓外软组织活检标本进行了配对DNA测序,在50个抑癌基因与原癌基因的组合中,67%(6/9)的骨髓标本和64%(7/11)的髓外标本存在RAS突变的激活。
配对免疫组化分析结果显示,髓外组织通常有较高的增殖指数,p27及CCND-1/P53共阳性表达较低,Bcl-2和Bcl-x强阳性,CD56低表达,CD44高表达[26]。此外,在一项纳入12例合并EMD的MM患者的研究中,75%的髓外标本高表达P53,而髓内标本中p53蛋白阳性率仅为8%[27]。因此,TP53可能是与EMD相关的重要因素。
四、预后及治疗
EMD患者肿瘤负荷普遍较高,预后普遍较差,标准疗法难治或ASCT后复发的EMD患者中位生存期通常<1年[28],ASCT或allo-SCT后中位生存期也不足3年[8]。IFM/DFCI 2009研究结果发现,即使采用来那度胺联合硼替佐米和地塞米松(RVD)方案序贯ASCT,EMD-S仍是无进展生存(PFS)期和OS期的独立预后因素[29]。与EMD-B相比,EMD-S预后更差,在进展/复发MM患者中EMD-S中位OS期仅为5个月,而EMD-B中位OS期为12个月[28]。Beksac等[12]纳入2010~2017年的226例EMD患者进行回顾性研究,结果显示,接受ASCT的新诊断MM患者合并EMD-S时PFS期及OS期均明显短于EMD-B患者,而继发性EMD-S及EMD-B患者的PFS期及OS期无显著差异。EMD预后也与髓外侵犯发生部位有关,中枢神经系统EMD预后显著更差。同时,具有多个部位受累的EMD患者预后也更差。Gagelmann等[7]研究发现,一线ASCT后多部位受累的EMD患者3年PFS率为22.7%,显著短于单部位受累或无髓外病变的MM患者(49.4%,P=0.001)。
由于EMD定义不一致且发生率较低,其治疗方案仍缺乏前瞻性试验数据支持,现有方案多参照高危患者的治疗方案。总体而言,根据患者的年龄及健康状况可进行个体化治疗。健康患者可进行强化诱导治疗、巩固性ASCT及强化维持治疗,而体弱患者可进行低剂量联合化疗和延长维持治疗。局部大包块患者首选参加临床试验,并可尝试使用放射治疗以缓解局部症状。
诱导治疗方面,多数回顾性研究结果表明包含硼替佐米及免疫调节剂(IMiDs)的联合方案能够改善患者的临床结果。一项纳入适合及不适合移植患者的Meta分析结果显示,接受硼替佐米或来那度胺治疗的EMD患者PFS期与MM类似,提示新药能够改善EMD的不良预后[30]。然而,该研究中约有91%的患者为EMD-B型,这可能是结果满意的主要原因。新一代PI、IMiD类药物及CD38等单克隆抗体在EMD一线治疗中的研究尚无明确结果。
尽管绝大多数EMD患者诱导治疗后会接受ASCT进行巩固,但ASCT能否克服EMD对预后的不良影响尚存在争议。部分学者认为在年轻适合移植的患者中,ASCT能够克服EMD的不良预后[31]。另一项纳入100例EMD患者的研究结果则显示,接受ASCT后中位PFS期为49个月,而未接受ASCT患者的中位PFS期仅28.1个月(P<0.001)[12]。尽管序贯双次ASCT对高危患者有利,但在EMD中的作用仍不明确。来自EBMT的研究数据显示,单次ASCT与序贯ASCT具有相似的4年PFS率(43%和52%,P=0.30)和OS率(70%和83%,P=0.06)[32],其中EMD患者40%为高危。尽管allo-SCT能在一定程度上延长OS期,但其移植相关死亡率也更高,目前仅用于临床试验中。诊断时即出现EMD的患者在移植后更易出现EMD复发。据报道,单次ASCT后EMD的累计发生率为54%,序贯ASCT后为47%,allo-SCT后为30%[33]。因此,EMD患者在诱导治疗后应进行ASCT以获得更深的反应,随后应根据个体情况考虑序贯ASCT。维持治疗通常采用高危MM的方案,即PIs和IMiDs联合治疗,以进一步加深疗效,推迟复发。
复发时出现EMD的患者预后较差。来那度胺治疗EMD的作用存在争议,与PI类药物联合治疗效果显著。新一代IMiDs如泊马度胺在新药治疗后髓外复发MM患者中也有一定疗效[34]。根据ENDEAVOR研究和ASPIRE研究结果显示,新一代PI类药物卡非佐米在高危患者中的疗效确切,推断其对EMD可能有较好疗效[35-36],但有数据表明其在EMD-S患者中疗效劣于EMD-B[37]。达雷妥尤单抗单药或联合治疗EMD的数据有限,Usmani等[38]进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示,入组患者中12%至少有1个髓外病变,EMD和非EMD患者的总体反应率分别为16.7%(18/148)和33.1%(130/148),达到病情稳定(SD)及以上疗效的EMD患者OS期得到了显著提升。
对于年轻、肿瘤负荷较高的复发/难治EMD患者,可采用更强的、类似侵袭性淋巴瘤的综合化疗方案如V/KRD-PACE、Dexa-BEAM和HyperCVAD,随后进行ASCT或allo-SCT[39-40]。应尽量避免次优选治疗、低强度治疗、治疗延误或中断治疗,以尽量减少耐药。治疗过程中应警惕溶瘤综合征,并注意骨髓抑制,及时加强支持治疗。在复发EMD患者应用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗可能有更好的疗效。一项BCMA CAR-T疗法的Meta分析结果显示,在EMD与非EMD患者中,CAR-T治疗的总反应率分别为78%和82%[33],未来在即将进行的CAR-T研究中,应对EMD患者进行更有针对性的亚组分析。
中枢神经系统EMD患者的预后较差,应用透过血脑屏障的药物,特别是IMiDs、放疗和鞘内注射(IT)可显示出一定活性,但目前仍需更多前瞻性临床试验证明[3,41]。
放射治疗在EDM患者中的使用尚未达成共识,仅有少数病例报道取得良好效果,如EMD发生在大脑、颅骨旁、眼眶等可采用全脑放疗,其他部位如脊髓、甲状腺、乳腺、胃肠道等可调整放疗剂量。
五、总结
如同其他血液系统肿瘤一样,MM表现出髓内液态和髓外实体瘤的双重特征。尤其是发生在软组织的EMD,明确提示预后不佳。随着新药的不断研发,MM的预后得到了很大改善,但EMD仍是治疗难点,而且缺乏大规模前瞻性研究数据,尚未就EMD的治疗方案达成共识。强化诱导方案后序贯ASCT巩固和双药维持是主流推荐方案,复发EMD患者首选进入临床试验,各种新药或新疗法如核输出蛋白1(XPO-1)抑制剂、双特异性抗体、CAR-T等逐渐为EMD患者带来希望。针对这一MM高危人群,未来应在前瞻性临床试验中给予更多关注,以积累更多数据,进一步改善EMD患者预后。