《肾综合征出血热防治专家共识》解读

杨爱新 高志良 刘静

肾综合征出血热(HFRS)又称流行性出血热(EHF)，是由汉坦病毒属(HV)的各型病毒感染引起的一种自然疫源性疾病，临床特征主要有发热、渗出、出血、低血压休克及肾脏损害，HFRS长期危害我国人民的生命健康。为了进一步规范和提高我国医务工作者对该病的诊疗水平，在《全国流行性出血热防治方案》(1997年)、《流行性出血热诊断标准》(WS278-2008)、《肾综合征出血热诊疗陕西省专家共识》(2019年)的基础上，结合最新研究成果，专家组经充分讨论形成《肾综合征出血热防治专家共识》(简称本共识)，形成了17条推荐意见，对我国HFRS的预防、诊断和治疗提供了重要依据，并提出了尚待解决的问题，指明了未来几年我国HFRS的研究方向。为便于阅读和理解，现将本共识的重要内容做以下解读。

一、流行病学和预防

本共识更新了最新的流行病学数据，自1950年底至2020年底我国HFRS的累计报告人数达1 688 031例，死亡人数达48 260例，总病死率达2.86%，较1950年～2014年的病死率有所下降[1]。近20年来，我国HFRS的总体发病率明显下降，但部分地区疫情呈反复波动趋势，防疫工作仍然不能放松。HFRS作为一种传染性疾病，接种疫苗和防鼠灭鼠是预防的有效措施，专家共识对疫苗接种做了更详细的说明：接种的对象为流行区16～60岁人群，尤其是户外劳动者和从事HV试验研究的人员；接种疫苗为双价灭活疫苗；接种程序为每次1.0 ml，0、14天各接种1次，1年后应再加强免疫接种1次[2]；接种部位为上臂外侧三角肌肌内。

二、病原学和发病机制

目前已发现约24个血清型的HV[3-4]，能引起HFRS的HV有4型，分别是Ⅰ型HV(HTNV)、Ⅱ型汉城病毒(SEOV)、Ⅲ型普马拉病毒(PUUV)及多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒(DOBV)。我国主要存在Ⅰ型、Ⅱ型和混合型，Ⅰ型主要为野外黑线姬鼠携带，引起的HFRS较重[4]；Ⅱ型主要为褐家鼠携带，引起的HFRS病情相对较轻。HFRS的病理生理机制主要有3种：(1)病毒的直接作用：HV具有泛嗜性，能够在多个器官中增殖，并释放入血引起病毒血症及细胞结构、功能障碍[5]；(2)免疫损伤作用：病毒引起的Ⅲ型变态反应是本病血管和肾脏损害的原因；(3)细胞因子和介质：病毒可诱发强烈的固有免疫应答和适应性免疫应答，多种免疫细胞及细胞因子和补体等参与了致病过程[6-7]。

三、临床特征

本共识延用了2019年陕西省专家共识的内容，主要介绍典型病例的“5期经过”(发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期)和特殊人群(儿童、老年人、妊娠期女性)的疾病特征。

1.典型病程及临床表现

(1)发热期：一般持续4～6天，热退后病情加重，所以体温下降时更应该提高警惕。

(2)低血压休克期：出现在病程第3～7天，多数患者在发热末期或热退同时或热退后出现，持续1～3天，休克持续时间长短与病情轻重及治疗有关，所以本期要注意及早发现休克并及时处理。

(3)少尿期：一般出现于病程第5～8天，持续时间约为2～5天，少数可达2周以上。本病少尿期的高血容量综合征和出血更突出，而代谢性酸中毒及低钾多不严重，应该注意的是，与低血压休克期重叠的少尿应该与肾前性少尿相鉴别，若尿比重>1.20，尿钠<40 mmol/L，尿尿素氮与血尿素氮之比>10∶1，应考虑肾前性少尿。

(4)多尿期：此期多出现于病程第9～14天，根据尿量和氮质血症情况可分为3期：移行期、多尿早期和多尿后期。本期要注意大量排尿甚至继发休克或感染的可能。

(5)恢复期：多数患者病后第3～4周开始恢复，一般需要1～3个月体力才能完全恢复。

2.特殊人群的疾病特征

(1)儿童HFRS：儿童HFRS的发病率虽然较低[8]，预后较好[9]，但临床症状并不典型，因而疫区儿童如有发热症状，应行HV-IgM抗体检测和肾脏超声检查，以免漏诊并实现早期诊断。

(2)老年HFRS：老年HFRS常合并其他基础疾病，容易出现并发症，重症及危重症型的发生率高，病情重，恢复慢，病死率高[10]，且早期临床表现不典型，多为中、低热。所以对疫区老年患者也应该进行HV-IgM抗体检测。

(3)妊娠合并HFRS：应特别注意，妊娠期女性患HFRS的病情常较重，容易出现并发症，但目前尚未有资料发现HV对胎儿有致畸作用。对此类患者应该格外重视，密切观察孕妇及胎儿情况，如果胎儿宫内死亡，应该及时人工引产并注意清宫以防胎盘残留。

四、诊断要点

HFRS作为一种传染性疾病，需要结合流行病学史、临床表现、实验室检查结果综合诊断，可对患者行血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、血气、HV特异性抗体、斑疹伤寒出血热IgM、肥达试验、伤寒IgM、心电图、肾脏超声、胸部CT检查，进行辅助诊断、鉴别诊断、病情评估。2019年陕西省专家共识对诊断的描述已经非常清楚，本共识在此基础上将患者分为疑似病例、临床诊断病例和确诊病例，同时详细列出了这3种病例的诊断标准，这种区分能够在一定程度上提高临床工作效率，确诊病例的必要条件是血清特异性IgM抗体阳性或从患者标本中检出HV-RNA。抗体检测方法有酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫荧光法和免疫层析法等，但目前我国仅有胶体金免疫层析法获得批准被用于临床检测抗体，虽然HV-RNA检测具有重要的临床意义[11]，但其操作复杂，且国内尚缺乏商品化的临床检测试剂盒，因此较少应用于临床。

本共识较为突出地指出了早期识别重症患者的重要性，这对临床上及早地判断重症、采取积极措施、降低死亡率有一定帮助。重症预警指征为：体温>40 ℃或发热病程>1周，恶心、呕吐频繁、剧烈，烦躁不安、谵妄或意识障碍，球结膜重度水肿，有明显出血倾向，白细胞计数>30×109/L，血小板计数<20×109/L，血清白蛋白<15 g/L。出现重症预警指征时，应密切观察患者的生命体征，监测血白细胞计数、血小板计数、血清白蛋白、血红蛋白等。重症患者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、结膜出血、昏迷则提示预后不佳[12]。

五、治疗要点

1.发热的处理：建议以物理降温为主。相较于之前，本共识对糖皮质激素的使用较为谨慎，使用指征为出现重症预警或休克的患者，使用疗程为3～5天，一般不超过7天。

2.液体治疗的注意事项：液体治疗是维持患者水电解质平衡和血压稳定的基本措施，贯穿于HFRS治疗的全过程。过快过量的液体输入可以加重心肺负荷，在急性肾损伤患者中，过度限制输液、快速或早期过量清除液体也可能导致低血容量和复发性肾损伤[13]，所以应该根据病程和病情变化调整输液种类、输液量和输液速度。

(1)液体种类的选择

发热期以平衡盐、0.9%NaCl溶液等晶体液为主，低血压休克期也是以晶体液为主，同时输注复方醋酸钠林格液、乳酸钠林格液等晶体液和人血白蛋白、新鲜血浆等胶体。胶体液不仅能补充血容量，而且能减轻外渗，防治有效循环血量的进一步减少。由于葡萄糖液不能起到外渗的液体回流至血液的作用，所以切忌单纯输注葡萄糖液。

(2)输液量和输液速度的选择：本共识指出，发热期每日输液量为1 000～2000 ml；在抢救HFRS休克时，应该在1小时内快速输入液体1 000 ml，如血压回升至基本正常，其后2小时内输液1 000 ml，血压基本稳定后继续维持输液，每小时200～300 ml，直至血压稳定6小时以上，补液时应检测患者血压、平均动脉压、血红蛋白量、末梢循环、组织灌注和尿量动态调整输液量和输液速度；少尿期应该限制补液量，量入为出；多尿期的补液量应该根据尿量而定，稍欠为宜。

3.出血的防治：在HFRS病程中多个重要脏器都可能发生出血，是患者死亡的原因之一，应该予以重视。本共识建议当患者血小板计数≤20×109/L并伴有出血倾向时，建议输注血小板悬液预防出血。如果有活动性出血时，即使血小板计数为20～50×109/L，也应该输注血小板悬液。当患者出现脏器出血时，应该首选内科止血治疗，内科治疗效果不佳时可选择介入治疗止血。

4.休克的治疗：本共识在扩容、纠酸、血管活性药物、肾上腺皮质激素使用4个方面介绍了休克的治疗。纠正酸中毒常用5%碳酸氢钠静脉滴注，使用剂量需要参考血气分析结果，动脉血pH>7.25时，通常不需要纠正酸中毒。休克患者液体复苏效果不佳时可使用血管活性药物，并且借鉴脓毒症休克治疗原则，分作用机理不同而分别使用去甲肾上腺素和多巴胺。

5.抗病毒治疗 ：HV感染尚无特效抗病毒药物，研究较多的抗病毒药物是利巴韦林。虽然俄罗斯的一项临床研究表明利巴韦林并不能降低普玛拉病毒的病毒载量[14]，但有临床研究表明早期使用利巴韦林能够降低病死率[15]和少尿发生率[16]，2019年陕西专家共识和本共识都推荐在感染早期使用利巴韦林。也有其他抗病毒药物在研究中，如法匹拉韦[17]被证实能够降低仓鼠血液中新世界HV的病毒载量和抗原数量。

6.血液净化的注意事项：本共识指出，血液透析类型的选择如下：肾衰竭及严重内环境紊乱患者应及时进行血液透析治疗，通常使用间歇性血液透析(IHD)。血流动力学不稳定、不宜搬动的危重型患者优先选用连续性肾脏替代治疗(CRRT)。存在严重凝血机制紊乱的患者建议使用枸橼酸体外抗凝或无抗凝剂透析方案。

六、尚待解决的问题

待解决问题中，在HFRS的预防方面，本专家共识特别指出了16岁以下和60岁以上人群的疫苗接种问题；需要探索HV临床快速检查方法来辅助疾病的早期诊断；血管损伤和血管渗漏的发生机制不明及明确机制能够更加有效的治疗疾病；寻找肾脏损伤修复的治疗方法能够改善患者肾功能；明确HFRS肺损伤的机制，以及如何提高呼吸衰竭的治愈率；HFRS凝血紊乱的发生机制，以及如何减少内脏出血发生。

综上所述，本共识参与的专家众多，汇集了各学科专家的智慧，进一步明确了疫苗的接种人群，对于糖皮质激素的使用更加谨慎。在商讨待解决的问题中，提出了较多发病机制方面的问题，指明了进一步研究的方向，以便更好的为诊治该疾病提供理论基础。需要指出的是，本共识是以成人为主要患者人群进行编写，儿童、老年人、妊娠期女性等特殊人群的诊疗应该根据患者的具体情况进行个体化处理。本共识主要针对常见共性问题提供推荐意见，未能涵盖HFRS防治过程中的所有问题。在面对具体患者时，需结合专业知识和医疗资源等具体情况，制定合理可行的诊疗方案。