以胸腔积液腺苷脱氨酶升高为特征的原发性肺弥漫性大B细胞淋巴瘤一例

郝兴亮 纪艳荣 张建 李霜 王莹莹 高苒

患者，男，78岁，因“咳嗽、憋气伴胸痛45天”于2016年11月30日入院。患者45天前受凉后出现咳嗽，咳白粘痰，无咯血或痰中带血，伴有胸闷气促，无喘鸣，有左侧胸痛，深呼吸及咳嗽时疼痛加重，未进行诊疗。入院前1个月在外院行肺部CT检查考虑左肺胸腔积液及肺不张，给予莫西沙星抗炎治疗，同时行胸腔穿刺引流出淡黄色胸腔积液200 ml，胸腔积液常规检查示：李凡它试验弱阳性，白细胞计数567×106/L,单核细胞占97%，多核细胞占3%；胸腔积液生化腺苷脱氨酶(ADA)50.6 U/L(4～24 U/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，葡萄糖8.1 mmol/L(3.9～6.2 mmol/L)，白蛋白32.1 g/L(34～48 g/L),乳酸脱氢酶(LDH)334 U/L(109～245 U/L)；胸腔积液涂片抗酸染色结果阴性；结核感染T细胞监测结果阳性；胸腔积液癌胚抗原(CEA)阴性；血清肿瘤标记物CEA、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、糖类抗原125(CA125)均阴性。经过对症治疗5天后患者症状改善要求出院。随后患者再次出现咳嗽、胸闷、憋喘等症状，为进一步治疗入我院。既往有高血压病史。入院体格检查：口唇无发绀，浅表淋巴结无肿大；左下肺叩诊浊音，左肺呼吸音较右侧减低，左下肺呼吸音消失，未闻及干湿啰音；腹软，肝脾未触及肿大；下肢无水肿。入院初步诊断：1.肺部恶性肿瘤？2.肺部感染；3.胸腔积液；4.高血压病。入院后于2016年12月1日行肺部增强CT检查结果示：左肺心隔角区占位，左肺胸壁多发结节灶及双肺内多发小结节考虑转移，左侧胸腔积液及左肺下叶不张(图1)。行颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟区等淋巴结超声检查未发现肿大淋巴结，全腹部CT检查无占位性病变及腹腔淋巴结肿大；行左侧胸腔穿刺置静脉中心导管，引流胸腔积液为淡黄色，胸腔积液常规化验两次李凡它试验均为弱阳性，白细胞计数分别为1 750×106/L及1 444×106/L；胸腔积液两次LDH分别为356 U/L、431 U/L；两次ADA分别为56.9 U/L、53.1 U/L；胸腔积液两次CEA分别为0.39 ng/ml、0.48 ng/ml；两次胸腔积液涂片抗酸染色结果均为阴性，胸腔积液离心沉渣蜡块包埋病理学找癌细胞结果为阴性；反复3次痰查结核菌及痰培养结果均为阴性；肿瘤标记物：CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、ProGFP结果均阴性，CA125 108.1 U/ml(0～35 U/ml)。行支气管镜检查示：右肺各段叶支气管通畅未见新生物；左肺上叶支气管通畅，黏膜光滑，未见新生物，左肺下叶开口处外压性狭窄，黏膜充血水肿，此处给予活检及行经支气管镜针吸活检术(TBNA)，左肺下叶基底段段叶内未见新生物，并给予灌洗及刷检，最终刷检及灌洗液找结核菌结果均阴性，活检及刷检未找到癌细胞，灌洗液行结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测(Xpert MTB/RIF)结果为阴性。于2017年12月5日行CT引导下肺穿刺活检，针对左肺心隔角区占位进行穿刺活检(图2)，最终病理结果为：镜下见异型淋巴细胞弥漫性侵润，肺组织结构破坏，瘤细胞弥漫性分布，局部伴有弥漫性胶原硬化，瘤细胞被分割成结节状，瘤细胞体积较大，核圆形、软圆形及不规则折叠，染色质空泡状，核仁易见，考虑为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD99(+)，PAX-5(+)，CD19(+)，Ki-67(+),c-Myc(15%+)，S-100(-),Bcl-2(-),TdT(-),Syn(-),CD56(-),CgA(-),CD23(-)。考虑肺淋巴瘤后行骨髓穿刺活检，除外淋巴细胞性白血病，最终患者诊断为肺DLBCL，转血液内科进一步治疗。

讨 论

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，在生物学行为、组织形态学及临床表现上异质性较大[2]。原发性肺淋巴瘤(PPL)是指发生于肺内支气管黏膜下和动静脉周围的淋巴组织，诊断时或随后的3个月内无肺外浸润的疾病，病理类型非霍奇金淋巴瘤多见，DLBCL约占10%～20%。原发性肺DLBCL的CT表现缺乏特异性，包括磨玻璃密度影、肿块、结节影伴或不伴实变，平扫密度均匀，增强后轻中度强化，可合并纵隔、肺门淋巴结肿大并融合，易侵犯胸膜，较少出现胸腔积液等[3-4]。有研究发现对支气管肺泡灌洗液进行黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因1 (MALT1基因)重组检测有助于该疾病的诊断[5]，最终确诊需通过开胸或胸腔镜肺活检及经皮肺穿刺获取病灶组织，并结合病理及免疫组化检查确定。本例患者肺部CT检查结果显示存在左肺心隔角区占位，左肺胸壁多发结节及胸膜增厚，双肺内多发高密度结节阴影，边界清楚，左侧胸腔积液及左肺下叶不张，CT特点需要与肺结核、肺部感染、肺实质恶性肿瘤、结节病、炎性假瘤、变应性肉芽肿性疾病等鉴别。行支气管镜检查管腔通畅，病变未累及支气管内膜，无腔内新生物病变，胸腔穿刺胸腔积液病理检查未找到癌细胞，通过CT引导下肺穿刺活检病理及免疫组化检查明确为DLBCL，病理下需要与肺炎性肌纤维母细胞性肿瘤、肺原发或转移的小细胞未分化癌、非特异性间质性肺炎等鉴别。进一步通过腹部CT及浅表淋巴结超声、骨髓穿刺等检查，肺外脏器无病变累及，最终诊断为原发性肺DLBCL。

ADA是嘌呤核苷代谢中一个重要的酶，与机体细胞免疫系统有重要的联系，与T淋巴细胞增殖和分化有关。结核主要是巨噬细胞吞噬病原体并将抗原呈递给T淋巴细胞，起动获得性细胞免疫反应。通常认为活化CD4+T淋巴细胞是胸腔积液中ADA的主要来源,胸腔积液ADA浓度增高提示局部CD4+T淋巴细胞活化及增殖[6]。不同的研究中ADA用于诊断结核性胸腔积液的界值不同,临界值的选择影响结核性胸膜炎诊断的敏感度、特异度[7-9]，国内大多使用ADA>45 U/L作为支持结核性胸腔积液的依据，但徐含烟等[8]报道其敏感性低，且ADA受年龄等因素影响，对于年龄较大患者使用较低的ADA界值可减少假阴性的发生[10]。本例患者年龄78岁，反复形成淡黄色澄清胸腔积液，胸腔积液生化检查明确为渗出液，先后3次胸腔积液ADA结果分别为：50.6 U/L、56.9 U/L、53.1 U/L，如根据ADA>45U/L界值标准或按年龄校正后更低界值标准，在缺乏肺部病变及胸膜病变活检病理支持依据下极易误诊为结核性胸腔积液。

恶性肿瘤发生胸膜转移时,胸腔积液细胞分类中也以淋巴细胞为主,但由于恶性肿瘤时机体全身免疫功能受抑制，其T细胞免疫反应较结核性胸膜炎弱,胸腔积液ADA一般不高。但淋巴瘤侵犯胸膜时T淋巴细胞发生快速增殖，ADA活性增高，有研究提示超过半数的淋巴瘤相关性胸腔积液ADA升高，当ADA>250 U/L时，仅见于淋巴瘤和肺炎旁胸腔积液[11]。既往报道中，以呼吸系统症状为首发表现的淋巴瘤患者首次入院的误诊率高达81%[12]。谭建龙等[13]报道的5例伴有ADA升高的非霍奇金淋巴瘤患者中，有4例曾在外院行诊断性抗结核治疗。本例患者胸腔积液特点为淡黄色非血性渗出液，血清及胸腔积液肿瘤相关指标阴性，胸腔积液离心沉渣病理检查未找到癌细胞，胸腔积液的突出特点为反复ADA升高。不明原因伴有ADA升高的胸腔积液在临床诊疗过程中容易误诊，但根据患者病史无低热、盗汗等结核病相关临床表现，支气管镜灌洗、刷检及Xpert MTB/RIF无结核病诊断直接依据，诊疗过程中应考虑恶性胸腔积液的可能性。

总之，原发性肺DLBCL是罕见肺部恶性肿瘤，且临床症状及影像学特点缺乏特异性，常与其他肺部肿瘤、肺炎及肺结核相混淆，容易导致误诊。当肺内病变不能用一般疾病解释或常规治疗效果不佳时，临床医师应及早调整临床思维，考虑到本疾病的可能性，尽快完善病理活检甚至多部位活检以明确诊断。