已上市降糖药物对非酒精性脂肪性肝病的治疗前景

高 鑫

复旦大学附属中山医院 内分泌科，复旦大学代谢性疾病研究所，上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现，与糖脂代谢紊乱密切关联且互为因果，胰岛素抵抗是共同的发病机制。约3/4的肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者患有NAFLD，目前的指南建议将减少代谢危险因素和治疗代谢综合征作为NAFLD患者的主要治疗目标[1]。减肥和改变生活方式是非常有效的，能够改善NAFLD患者的组织学结果。然而，在日常实践中，这些生活方式干预措施往往很难被长久坚持，而且只有10%～20%的患者能够充分有效。因此针对治疗非酒精性脂防性肝炎(NASH)的药物治疗也是必不可少的。虽然NASH专门治疗药物尚属空白，但是已经上市的降糖药物在降低血糖的同时可使NAFLD不同程度的获益。正在研发的药物大多数集中在改善胰岛素抵抗的关键信号和肝脏糖脂代谢的关键分子靶标[2]。本文就已经上市的降糖药及兼有降糖和改善脂代谢的药物对NAFLD的治疗前景作一论述。

1 肠促胰素受体激动剂(GLP-1RA)

目前，在我国上市的GLP-1RA中，短效制剂包括：艾塞那肽、利拉鲁肽和贝拉鲁肽；长效制剂包括：洛塞那肽、艾塞那肽微球、索玛鲁肽、阿必鲁肽和度拉糖肽。GLP-1RA改善NAFLD的早期证据来自艾塞那肽治疗可降低患者肝脏酶学指标的研究。之后在许多使用GLP-1RA治疗T2DM或NAFLD的随机对照试验中得到证实。GLP-1RA 对NAFLD/NASH显示获益证据最多的是利拉鲁肽。一项包括24项临床试验的荟萃分析[3]纳入6313例受试者，平均接受GLP-1RA治疗的时间为37周。其中有4项临床试验以肝活检证实的肝脏组织学改变为治疗终点，包括1项随机对照试验、2项单臂研究和1项病例对照研究。其余20项则使用替代终点(胰岛素抵抗评估、无创检测参数)。GLP-1RA对改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著作用，尤其是可明显降低患者ALT、AST水平。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照以肝活检肝脏组织学改善为终点的Ⅱ期临床试验[4]，其中26例患者接受利拉鲁肽治疗，26例接受安慰剂治疗。治疗48周后，利拉鲁肽组23例患者中NASH缓解有9例(39%)，安慰剂组22例患者中有2例(9%)缓解。接受利拉鲁肽治疗的患者中有2例(9%)出现纤维化进展，而安慰剂组22例患者中8例(36%)出现纤维化进展。目前，以肝活检作为疗效终点的随机对照试验研究很少，且样本量均很小。大部分GLP-1RA制剂研究将降低血糖作为主要终点，NAFLD的改善作为次要终点或事后分析。

目前，长效GLP-1类似物思美格鲁肽(semaglutide)72周随机、双盲Ⅱ期临床试验[5]已经完成，受试者包括糖尿病或非糖尿病患者。试验纳入经肝活检证实的NASH和F1、F2或F3期肝纤维化患者320例，其中230例处于F2或F3。每天1次皮下注射0.1、0.2或0.4 mg的思美格鲁肽或相应的安慰剂。主要终点是NASH的缓解、纤维化无恶化，次要终点是至少1个纤维化改善1级且无NASH恶化。结果显示：0.1 mg组达到NASH缓解且未恶化纤维化的患者比例为40%，0.2 mg组为36%，0.4 mg组为59%，安慰剂组为17%(0.4 mg组与安慰剂组比较，P<0.001)，在0.4 mg组纤维化分级改善43%，安慰剂组纤维化分级改善33%(P=0.48)。0.4 mg组体质量平均减轻13%，安慰剂组为1%。恶心、便秘和呕吐的发生率在0.4 mg组高于安慰剂组(恶心42% vs 11%，便秘22% vs 12%，呕吐15% vs 2%)。3例接受思美格鲁肽治疗的患者(1%)出现恶性肿瘤，而接受安慰剂治疗的患者中未见1例出现恶性肿瘤。思美格鲁肽组15%的患者报告了肿瘤(良性、恶性或不确定)，安慰剂组中8%的患者报告了肿瘤，未观察到其他特定器官的事件。该试验表明，思美格鲁肽治疗使NASH缓解率明显高于安慰剂。然而，各组肝纤维化改善差异无显著性。

2 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂

NAFLD是一种伴有肝外疾病的多系统疾病，是全身代谢疾病在肝脏的表现。包括T2DM和心血管疾病的发展。NAFLD患者往往表现出许多代谢综合征的特征(如中心性肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常、高血压或糖耐量异常和胰岛素抵抗)。在NAFLD进展为NASH时，还会出现肝脏炎症和纤维化。PPAR有许多糖脂代谢途径和关键靶点，激活PPAR不仅可使肝脏获益，也利于改善伴随的代谢紊乱和降低肝外相关疾病风险，如T2DM和心血管疾病[6]。

PPAR广泛分布在不同组织，参与糖代谢、脂质代谢以及炎症反应调控基因的表达。NAFLD状态下，PPAR在肝脏、脂肪组织、骨骼肌、血管壁和胰腺中均有不同程度的表达，并参与全身代谢调控。PPAR分为三类，分布于不同组织而发挥能量代谢作用。PPARα在肝脏中起主要作用，PPARδ在肌肉中起主要作用，PPARγ在脂肪组织中起主要作用。因此，无论是在以肝脏为中心的治疗方法中，还是在增加胰岛素敏感性，以及改善肝功能、心血管和糖尿病相关结果方面，PPAR都是非常有前途的治疗靶点[7]。

胰岛素抵抗可由某些遗传因素引起，但它主要由后天因素引起，如肥胖，特别是肝脏等内脏器官的异位脂肪堆积。胰岛素抵抗的主要特征是脂肪组织炎症、脂肪组织分解、肝脏和骨骼肌对葡萄糖摄取减少。脂肪组织功能障碍包括局部炎症和胰岛素的抗脂解作用受损，导致游离脂肪酸(FFA)和甘油的释放增加，并向肝脏转移和积聚，导致脂肪肝的形成。肝脂肪沉积增加，代谢过程旺盛，使得肝脂质代谢产物，如二酰基甘油和神经酰胺增加，干扰胰岛素信号，从而导致肝胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与NAFLD密切相关，与NASH严重程度的相关性报道不一。胰岛素抵抗引起脂肪组织分解形成的FFA约60%进入肝脏，成为肝脂肪的主要来源，进一步加重肝脏胰岛素抵抗和极低密度脂蛋白向肝外的输出增加，再进入到全身各组织器官(骨骼肌、心血管、胰岛等)加重全身胰岛素抵抗和心血管疾病的发生。这一机制将NASH肝脏损伤与肝外病变以及心血管疾病等多系统疾病联系在一起，提示改善全身糖脂代谢的策略有助于肝脏和全身代谢获益[8]。

噻唑烷二酮类药物是PPARγ激活剂，具有广泛的代谢效应。主要作用是很大程度上恢复脂肪组织生物功能，增加脂肪组织胰岛素敏感性，降低系统性慢性代谢炎症，动物实验和临床试验均证实噻唑烷二酮类药物可减少肝脂肪沉积和NASH缓解[9]。在活检证实的NASH患者中，罗格列酮可改善肝脂肪变性和降低血清ALT水平，但不能改善NASH的其他组织学特征；在纤维化大鼠模型中，吡格列酮可以预防胆碱缺乏的饮食诱导的纤维化，但一旦肝纤维化形成后这些有益作用即消失。在55例糖尿病前期或T2DM患者中，45 mg/d持续6个月可以改善NASH。吡格列酮组平均纤维化评分显著降低(P=0.002)，安慰剂组未明显改善，但是安慰剂组与吡格列酮组较基线的纤维化评分改善未达到统计学差异(P=0.08)。因此，紧随其后的是18个月的随机对照试验,101例肝活检证实的NASH的随机对照临床试验结果显示：吡格列酮治疗组有58%的患者达到了主要终点(NAS评分≥2分，P<0.001)；51%的患者NASH缓解(P<0.001)。肝脏甘油三酯含量从19%降至7%(P<0.001)。同时脂肪组织、肝脏和肌肉的胰岛素敏感性也得到改善[10]。

一项研究[11]纳入247例肝活检证实的非糖尿病的NASH患者，随机分为吡格列酮30 mg/d治疗组、维生素E 800 IU/d治疗组和安慰剂治疗组。治疗96周结果显示：与安慰剂相比，维生素E治疗与NASH的改善率显著升高相关(43% vs 19%，P=0.001)，但吡格列酮与安慰剂相比，改善率有增加趋势，但差异不显著(34% vs 19%，P=0.04)。维生素E和吡格列酮组均降低ALT和AST水平，减少肝脂肪变性和小叶炎症，但是均不能改善纤维化。

由于吡格列酮在糖尿病或非糖尿病NASH患者中均有不同程度获益，因此在美国、欧洲、亚太地区和中国NAFLD诊疗指南中均推荐了吡格列酮可以用于NASH患者。但是，在我国上市的吡格列酮和罗格列酮是降糖药，NAFLD/NASH不是适应证，在对非糖尿病NAFLD/NASH患者应用此类药物时需要谨慎。如果患者为T2DM患者同时伴有NAFLD/NASH，且在无禁忌证(水钠储溜、心功能不全、骨质疏松症)的情况下使用，则起到“一石多鸟”效果。

3 钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT-2i)

SGLT-2在肾脏近端小管细胞中高表达，对葡萄糖从肾小管重吸收发挥重要作用，并在过滤后的葡萄糖重吸收中发挥重要作用。SGLT2i通过抑制葡萄糖从肾小管重吸收，增加尿葡萄糖排泄，从而降低血糖。目前全球已经有7个SGLT-2i上市，其中卡格列净、达格列净、恩格列净已在我国上市。

多项临床试验[2,8]结果显示，SGLT2i除了良好的降糖效果以外，还可以降低体质量和血压，在心血管和肾脏获益方面优于安慰剂。因此，SGLT2i对T2DM的治疗特别有吸引力。基于临床研究中分析SGLT2i对减轻体质量、全身脂肪量和内脏脂肪量，降低血清AST和ALT水平的积极作用，人们开始研究这些药物对NAFLD是否有效。

基于评估SGLT2i对T2DM安全性和有效性研究显示，SGLT2i显著降低了患者血清ALT水平，最初将这一效应归因于体质量和糖化血红蛋白(HbA1c)的显著降低。进一步的研究表明，肝酶的减少与体质量下降无关。此外，有研究表明使用SGLT2i对体质量的减轻并不大，会达到一个平台期，而不是持续的。因此认为肝酶水平的改善可能通过其他途径发挥作用。

Canagliflozin治疗可以减少肝脂肪和体脂肪含量，但不会显著减少肌肉量。虽然ipragliflozin(国内未上市)在降低血清ALT和HbA1c的作用方面与吡格列酮相似，但是ipragliflozin治疗组患者的体质量和内脏脂肪降低更显著。一项使用canagliflozin治疗T2DM和NAFLD患者的研究[12]显示，FIB-4指数和铁蛋白水平(肝脏氧化应激的标志)显著降低，提示可能有改善肝纤维化作用。24 例接受GLP-1RA或DPP-4抑制剂治疗仍持续ALT水平升高NALFD患者，增加ipragliflozin治疗后约一半患者ALT水平和FIB-4评分显著降低。这一研究表明SGLT2i对糖尿病合并NAFLD有潜在协同作用。

目前，采用肝活检证实并评估SGLT2i对NAFLD进展或消退的疗效临床研究十分有限。在一项研究[2]采用dapagliflozin治疗T2DM伴活检证实的NASH患者4周，空腹血糖、胰岛素和HbA1c水平显著降低，血浆脂联素水平升高(可能与减少内脏脂肪有关)。对5例接受canagliflozin治疗24周的日本患者行连续肝活检的初步研究[13]结果显示NASH的组织学显著改善：4例患者从NASH到临界NASH，1例患者从临界NASH改善到非NASH状态。这些初步的结果需要更多的针对NAFLD伴或不伴T2DM患者应用SGLT2i治疗前后肝活检评估疗效的临床研究来进一步验证。据悉，目前正在进行的评估SGLT2i-NAFLD/NASH 疗效的临床研究(www.clincaltrials.gov)有11项，相关结果的发布令人期待。

4 小结

已经上市的降糖药物包括噻唑烷二酮类、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂三大类药物，在改善糖代谢的同时，对NAFLD/NASH患者均已经显示了不同程度的生化学和/或组织学获益，这使得在目前尚没有针对NAFLD/NASH为适应证的药物上市的情况下，对这些患者的治疗提供临床需求。三类降糖药均有改善胰岛素抵抗的作用，针对T2DM、代谢性脂肪性肝病的共同发病机制，改善胰岛素抵抗是基本的治疗原则。如果T2DM同时伴有NAFLD/NASH，且无禁忌证，则可以优先使用。需要再次强调的是，这三类降糖药的适应证不包括NAFLD/NASH，对非糖尿病的NAFLD/NASH患者应用要非常谨慎，需要在非糖尿病的NASH患者中开展相关临床研究，以积累更多的证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。