西维来司他钠联合气道压力释放通气治疗创伤所致重度ARDS的疗效及对血气、炎性因子和预后的影响

许艳军，许铁，刘朋，杨焕，赵炎，燕宪亮

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种急性、弥漫性、炎性肺损伤，来自全球50个国家459所重症监护病房(ICU)的数据显示，ARDS 病例人数占ICU所有入院人数的10.4%，23.4%的ARDS患者需要接受机械通气治疗，总病死率35.3%，其中重度ARDS病死率高达46.1%[1]。创伤是ARDS的主要致病因素之一，创伤所致ARDS占ICU总ARDS患者总数的10%，病死率在20%～40%[2]。机械通气是治疗ARDS的关键措施，合理的机械通气策略可显著降低患者病死率[3]。气道压力释放通气(airway pressure release ventilation，APRV)是从高气道压向低气道压释放压力产生的通气模式，该通气模式保留了自主呼吸，与传统通气模式比较，APRV具有肺泡复张、改善氧合和血流动力学、肺保护作用，ARDS治疗效果优于小潮气量联合呼气末正压肺保护性通气策略[4]。西维来司他钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，通过抑制中性粒细胞活化减轻肺部炎性反应，在治疗急性肺损伤和ARDS方面被证实有显著疗效[5]。目前西维来司他钠在国内的报道十分少见，为此本研究尝试将西维来司他钠与APRV联合应用于创伤所致ARDS的治疗，观察其对血气指标、炎性因子及预后的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年4月—2021年4月徐州仁慈医院重症医学科收治创伤所致重度ARDS患者80例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组40例。观察组男25例，女15例，年龄32～58(45.15±9.12)岁；致伤原因：车祸21例，高空坠落14例，重物击打5例；氧合指数[氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)] 65～92(76.12±12.41)mmHg；心率(HR)125～149(132.16±14.37)次/min；平均动脉压(MAP)62～96(83.63±10.57)mmHg；呼吸(R)38～48(43.16±4.07)次/min。对照组男27例，女13例，年龄31～57(44.96±9.05)岁；致伤原因：车祸23例，高空坠落11例，重物击打6例；PaO2/FiO263～93(76.01±12.13)mmHg；HR 127～152(132.52±14.42)次/min；MAP 65～99(83.81±10.42)mmHg；R 39～49(43.25±4.11)次/min。2组患者性别、年龄、致伤原因及入组时PaO2/FiO2、HR、MAP、R比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准(伦批号：RC201812001)，患者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①有明确外伤史；②经临床诊断ARDS，符合2012柏林诊断标准[6]；③PaO2/FiO2≤100 mmHg[6]；④年龄18岁以上。(2)排除标准：①因心力衰竭、体液负荷引起的肺水肿和低氧血症；②烧伤、脓毒症、重症肺炎等其他因素引起的ARDS；③严重胸廓畸形、血气胸、严重心脑血管疾病、合并恶性肿瘤、濒死患者。

1.3 治疗方法 基础治疗：患者入院后立即气管插管机械通气，静脉输入氨溴索(30 mg+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注)祛痰，经验性预防或根据微生物培养药敏试验选择敏感抗生素抗感染，必要时给予纤维支气管镜肺泡灌洗，高频机械振动排痰；枸橼酸舒芬太尼注射液0.2 μg·kg-1·h-1静脉泵入镇痛，咪达唑仑注射液0.05～0.2 mg·kg-1·h-1静脉泵入镇静，并纠正电解质紊乱，维持内环境稳定，根据病情给予脏器支持治疗。对照组：在基础治疗上采用APRV治疗，使用美国鸟牌VELA呼吸机，遵照小潮气量肺保护性通气策略，先通过SIMV-V按潮气量4～6 ml/kg测得平台压(Pplat)，设定高压力水平(Phigh)=Pplat(≤30 cmH2O)，低压力水平(Plow)=0 cmH2O，高压持续时间(Thigh)4～6 s，低压持续时间(Tlow)1.0 s，保证低压相释放流速在50%～75%峰流速时切换为高压相，释放频率10～14次/min，保持气道Pplat≤30 cmH2O(1 cmH2O =98.06 Pa)，驱动压≤15 cmH2O。治疗期间动态监测血气，根据血气监测结果调整FiO2和呼吸频率，维持PaO2≥60 mmHg，动脉二氧化碳分压(PaCO2)30～50 mmHg。观察组：APRV治疗方法同对照组。同时，联合西维来司他钠(上海汇伦江苏药业有限公司)4.8 mg·kg-1·d-1，加入生理盐水250～500 ml，24 h持续静脉泵入(相当于0.2 mg·kg-1·h-1)治疗7 d，2组均治疗7 d后评价疗效。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清炎性因子检测：治疗前及治疗后7 d分别采集患者肘静脉血3 ml，待血液凝固后取上层液离心得血清，采用eCL8000全自动化学发光测定仪(深圳普门科技股份有限公司)检测血清降钙素原(PCT)、白介素6(IL-6)水平，AU5811全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)检测血清C反应蛋白(CRP)水平。

1.4.2 血气指标检测：治疗前、治疗24 h、治疗72 h采用GEM5000血气分析仪(美国贝克曼公司)检测血液PaO2、PaCO2，计算PaO2/FiO2。

1.4.3 血流动力学指标检测：治疗前、治疗24 h、治疗72 h采用迈瑞Umec7床旁心电监护仪(南京贝登医疗股份有限公司)动态监测治疗期间患者心率(HR)、中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)变化，HR正常范围为60～100次/min，CVP正常范围为5～12 cmH2O，MAP正常范围为70～105 mmHg。

1.4.4 急性生理和慢性健康状况(APACHEⅡ)评分[7]、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分[8]：观察治疗前及治疗后7 d患者APACHEⅡ评分、SOFA评分。APACHEⅡ评分由急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分组成，得分为三部分之和，最高分为71分，分值越高，病情越重；SOFA评分由呼吸、血液、肝脏、循环、神经、肾脏功能评分组成，得分为六者之和，总分6～18分，评分越高，预后越差。

1.4.5 机械通气时间、ICU住院时间、病死率：记录2组患者机械通气时间、ICU住院时间、病死率。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血清炎性因子比较 治疗前 2组血清PCT、IL-6、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗7 d后2组血清PCT、IL-6、CRP水平均降低(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.2 2组血气指标比较 与治疗前比较，2组患者治疗后24 h、72 h PaO2、PaO2/FiO2水平逐渐升高，PaCO2逐渐降低，且观察组患者上述指标各时点改善程度优于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗期间血气指标比较

2.3 2组血流动力学指标比较 与治疗前比较，治疗后2组患者HR、CVP、MAP下降后又回升(P<0.01)，且观察组血流动力学变化幅度小于同时点对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组治疗期间血流动力学指标比较

2.4 2组治疗前后APACHEⅡ评分、SOFA评分比较 与治疗前比较，治疗7 d后2组APACHEⅡ评分、SOFA评分均降低(P<0.01)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后APACHEⅡ评分、SOFA评分比较分)

2.5 2组机械通气时间、ICU住院时间、病死率比较 2组患者机械通气时间、ICU住院时间、病死率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 对照组与观察组机械通气时间、ICU住院时间、病死率比较 [M(Q1,Q3)]

3 讨 论

创伤所致ARDS是由外伤引起胸部及其以外区域的全身炎性反应，以持续低氧血症、咳嗽、咯血、胸闷为主要临床表现，胸部X线片可见双肺透光度降低。机械通气支持是ARDS治疗的基础，随着对ARDS病理生理认知逐渐深入，机械通气策略不断改善，低潮气量通气、低—中呼气末正压等保护性通气策略被证实并未降低患者病死率，部分支持通气模式的使用逐渐增加[9]。APRV是一种对患者进行部分呼吸机支持的通气模式，通过延长气道正压和短暂压力释放来降低肺泡塌陷的可能,通常用作常规机械通气难治的ARDS和低氧血症的抢救或替代疗法[10]。APRV作为一种反比、压力控制、间歇性指令通气模式，不限制自主呼吸，可改善氧合和呼吸系统顺应性，最大限度地增加肺复张并减轻肺损伤，促使肺功能恢复[11]。

本研究对照组在基础治疗上采用APRV治疗，治疗后PaO2明显增高，PaCO2降低，氧合指数明显提高，说明APRV治疗创伤所致ARDS具有确切的疗效。刘小毅等[12]指出，早期应用APRV可降低重症ARDS低氧血症，减轻肺损伤。APRV释放阶段可提高呼气流速，改善气道对呼气流速的限制，并维持一定范围的平台压促使肺复张，增加肺泡内气体扩散，防止肺泡萎缩[13]。APRV保留自主呼吸有助于调整通气与血流比例，使进入肺部气流优先达到血流灌注丰度区域，改善局部气体交换，其次保留自主呼吸可减少肺泡和肺泡管微应变和应力上升，减轻肺损伤[14]。因此，APRV通气模式更有助于纠正ARDS患者低氧血症。

细胞因子介导的中性粒细胞活化和黏附是ARDS发病的主要机制，中性粒细胞活化与内皮细胞黏附，促使其分泌髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、氧自由基等，介导肺血管细胞外基质和基底膜受损，引起肺毛细血管渗漏、肺水肿，最终影响肺气体交换，导致呼吸困难和低氧血症[15]。抑制中性粒细胞弹性蛋白酶释放可改善肺血管渗漏和肺泡塌陷，减轻肺水肿和通气障碍[16-17]。西维来司他钠是中性粒细胞弹性蛋白酶特异性抑制剂，用于治疗各种原因引起的急性肺损伤和ARDS。本研究观察组采用西维来司他钠联合APRV治疗，治疗后血清PCT、IL-6、CRP水平低于对照组，PaO2、氧合指数高于对照组，血流动力学指标波动幅度小于对照组，说明西维来司他钠联合APRV治疗更有助于降低全身炎性反应,稳定血流动力学，改善低氧血症。日本一项回顾性研究结果显示，西维来司他钠可在短期内提高ARDS患者氧合指数[18]。西维来司他钠还可通过抑制核因子-κB活化，抑制肿瘤坏死因子-α、IL-6 和高迁移率族蛋白框1 等炎性介质释放，减轻炎性反应[19]。本研究2组患者机械通气时间、ICU住院时间、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、病死率比较差异均无统计学意义，说明西维来司他钠联合APRV治疗可能对改善患者预后意义不大。夏海发等[20]指出，西维来司他钠尚不能缩短机械通气时间和ICU住院时间，也不能降低ARDS患者28 d病死率。

综上，西维来司他钠联合APRV治疗可降低血清炎性因子水平，提高创伤所致ARDS患者氧合指数，但并不能缩短机械通气时间、ICU住院时间，降低院内病死率。本研究样本例数有限，研究结果可能存在偏倚，尚待扩大样本数量证实西维来司他钠联合APRV治疗的近期疗效。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

许艳军：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；许铁：指导课题设计及研究思路;刘朋：资料搜集整理，论文修改;杨焕：收集试验数据;赵炎:统计学分析；燕宪亮:确定研究方案，分析试验数据，指导论文写作与论文审核