积极肠外营养支持方案在胎龄小于34周早产儿中的远期效果研究

蒋仁荟 申玉洁 刘晓晨 李禄全 程茜

（1.重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科，重庆 400014；2.重庆医科大学附属儿童医院新生儿中心，重庆 400014；3.儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014；4.国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，重庆 400014；5.儿童发育疾病研究教育部重点实验室，重庆 400014；6.儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆 400014）

随着社会经济发展及诊疗技术水平提高，早产儿的存活率有明显上升，因此其生存质量成为广大医务人员关注的重点。研究表明低出生体重早产儿往往是最容易发生宫外发育迟缓（extrauterine growth restriction，EUGR） 的高危人群［1］。而EUGR不仅导致患儿生后体格生长发育迟缓，也与易患支气管肺发育不良、院内感染及院内病死率增加有关，也增加了坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、神经系统发育迟缓、脑性瘫痪的发生风险［2］。宫外神经发育迟缓会严重影响早产儿的生存质量，威胁早产儿的健康安全［3］。低出生体重早产儿在生后很多领域都表现出困难，包括认知、运动、语言和行为功能。这些困难加重了儿童及其家庭的负担，并增加了与早期干预和特殊教育服务相关的社会成本［4］。

早产儿的神经发育结果受到多方面的影响，营养可能起着关键作用［5］。优化早期营养支持已被证明可以改善早产儿的神经发育［6］。2006 年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定了《中国新生儿营养支持临床应用指南》以指导临床规范应用［7］：早产儿脂肪乳初始剂量为0.5～1 g/（kg·d），每日增加 0.5 g/kg，最大剂量 3 g/（kg·d）；氨基酸初始剂量为 1 g/（kg·d），每日增加 0.5 g/kg，最大剂量3 g/（kg·d）。2013 年新的指南［8］指出早产儿脂肪乳初始剂量为1 g/（kg·d），最大剂量3 g/（kg·d）；氨基酸初始剂量为1.5～2 g/（kg·d），最大剂量3.5～4 g/（kg·d）。但最近两次国内多中心调查表明：早产儿在生后早期营养状况改善并不理想。2009 年，全国多中心调查发现EUGR 的发生率高达56.8%［9］。2015年，多中心调查发现出生体重大于第10 百分位数的早产儿中有74.1%出院时体重小于第10 百分位数，其中有36.4%早产儿出院体重小于第3百分位数；出生体重小于第10 百分位数的早产儿中有96.0%出院时体重仍小于第10 百分位数［10］。这些发现表明，尽管目前强调强化早期营养支持，但营养不良仍然是低出生体重早产儿的一个重要问题。

本课题组前期研究发现在胎龄小于34 周早产儿生后24 h 内同时给予高剂量的脂肪乳和氨基酸的积极肠外营养支持策略近期效果显著：可显著减少静脉营养使用时间并促进近期体重较快增长，且未增加败血症、支气管肺发育不良、颅内出血、脑白质软化、新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症的发生率［11］。本研究采用前瞻性研究方法，进一步分析该方案的远期疗效，为该方案的推广应用提供更详实的依据，以改善患儿预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取我院2019 年5～12 月收治的胎龄在34 周以下、生后24 h 内入院患儿为研究对象，排除疑似或确诊消化道畸形者、肝肾功能异常暂不宜实施静脉营养支持者、严重窒息无法开奶者、静脉营养支持期间死亡者、家长不同意参加本研究者。根据早期脂肪乳和氨基酸输注量不同将研究对象分为常规肠外营养组和积极肠外营养组，每组各50 例。本研究获得我院临床试验伦理委员会批准［（2018）年伦审（研）第（41）号］。

1.2 营养支持方案

生后24 h内对两组患儿进行脐静脉置管，给予脂肪乳、氨基酸制剂。（1）积极肠外营养支持：初始剂量参照欧洲儿科胃肠肝病与营养学会等制定的儿科肠外营养指南（2016版）［12］，脂肪乳：初始剂量为 2.0 g/（kg·d），次日 3 g/（kg·d），第 3 日达最大剂量 3.5 g/（kg·d）并维持；氨基酸：初始剂量为2.5 g/（kg·d）， 每 日 增 加 1.0 g/kg， 达 最 大 剂 量4 g/（kg·d）并维持。（2）常规肠外营养支持：初始剂量参照2013 年《中国新生儿营养支持临床应用指南》执行［8］，脂肪乳：初始剂量为1 g/（kg·d），总量不超过 3 g/（kg·d）并维持；氨基酸：初始剂量为2 g/（kg·d），每日增加0.5 g/kg，总量不超过4 g/（kg·d）并维持。（3）两组患儿均予以尽早开奶，奶量的增加方式参照2013 年《中国新生儿营养支持临床应用指南》 执行［8］。总热量 130～150 kcal/（kg·d），随奶量的增加，逐渐减少肠外营养支持至完全实施肠内营养。

1.3 Gesell发育量表检测

使用Gesell发育量表，对每个早产儿进行发育评估，评估内容包括大运动、精细运动、适应性行为、语言、个人-社会性行为5 个能区，以正常行为模式为标准来鉴定观察到的行为模式，用年龄来表示，然后与实际年龄相比，算出发育商（developmental quotient，DQ），即DQ=发育年龄/实际年龄×100。由儿童保健门诊同一位专业人员进行Gesell发育量表评估。

1.4 观察指标

观察并记录两组患儿随访时的生长发育指标，包括生后6 月龄及12 月龄的体重、身长、头围的增长情况，以及两组患儿神经系统发育指标，包括生后6 月龄及12 月龄的Gesell 发育量表的变化情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用两样本t检验；重复测量数据行球形检验，P＜0.1 说明多次测量结果间存在相关性，应采用重复测量方差分析；不符合正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料

6 月龄时，成功随访80 例，其中男40 例，女40 例，平均胎龄（31.3±1.7）周，平均出生体重（1 546±354）g；积极肠外营养组46例，常规肠外营养组34 例。两组患儿入院时性别、胎龄、出生体重、羊水污染、胎膜早破＞18 h、母亲妊娠高血压、母亲妊娠糖尿病、产前激素暴露、Apgar 评分、肠外营养严重并发症等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。常规肠外营养组有15 例（44%）在第4 日达到氨基酸、脂肪乳最大剂量，有14例（41%）在第5日达到氨基酸、脂肪乳最大剂量；积极肠外营养组有23例（50%）在第3日达到氨基酸、脂肪乳最大剂量，有13 例（28%）在第4日达到氨基酸、脂肪乳最大剂量。常规肠外营养组患儿肠外氨基酸、脂肪乳达到最大剂量的时间长于积极肠外营养组（P＜0.05），但总肠外营养时间在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患儿一般临床资料、肠外营养严重并发症及肠外营养情况比较

分别对两组患儿生后1 周内的肠外营养热量、肠内营养热量、总热量数据进行球形检验，均P＜0.05，提示数据间存在相关性，采用重复测量方差分析。结果显示：两组患儿生后1周内的肠外营养热量、肠内营养热量、总热量数据在时间和分组上均无交互作用（P＞0.05）；两组患儿在生后1周内的肠内营养热量比较差异无统计学意义（P＞0.05），积极肠外营养组生后1周内的肠外营养热量及总热量均显著高于积极肠外营养组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿肠内、肠外营养热量比较 ［，kcal/（kg·d）］

表2 两组患儿肠内、肠外营养热量比较 ［，kcal/（kg·d）］

注：a示与常规肠外营养组比较，P＜0.05。

images/BZ_39_237_414_445_632.pngimages/BZ_39_445_414_1068_473.pngimages/BZ_39_1068_414_1649_473.png总热量images/BZ_39_445_473_653_632.pngimages/BZ_39_653_473_861_632.pngimages/BZ_39_861_473_1068_632.pngimages/BZ_39_1068_473_1276_632.pngimages/BZ_39_1276_473_1484_632.pngimages/BZ_39_1484_473_1649_632.pngimages/BZ_39_1649_473_1856_632.pngimages/BZ_39_1856_473_2063_632.pngt值images/BZ_39_237_691_445_750.png第1天第3天第5天第7天images/BZ_39_653_691_861_750.png2.480a 2.613a 2.150a 2.572a 3.070a 3.035a 2.607aimages/BZ_39_1649_691_1856_750.pngimages/BZ_39_861_691_1068_750.pngimages/BZ_39_445_691_653_750.pngimages/BZ_39_1856_691_2063_750.png31±22 44±27 51±29 53±27images/BZ_39_1484_809_1649_868.pngimages/BZ_39_445_809_653_868.pngimages/BZ_39_1649_809_1856_868.pngimages/BZ_39_653_809_861_868.png61±8 78±16 84±13 83±20images/BZ_39_861_809_1068_868.pngimages/BZ_39_1856_809_2063_868.pngimages/BZ_39_1068_809_1276_868.pngimages/BZ_39_1484_691_1649_750.pngimages/BZ_39_1068_927_1276_986.pngimages/BZ_39_237_809_445_868.pngimages/BZ_39_1276_809_1484_868.pngimages/BZ_39_653_927_861_986.pngimages/BZ_39_1068_691_1276_750.png74±15 88±10 97±8 93±9images/BZ_39_861_927_1068_986.pngimages/BZ_39_237_927_445_986.pngimages/BZ_39_445_927_653_986.png3.417a 2.427a 3.717a 2.140a 26±20 35±21 35±20 43±12images/BZ_39_1276_691_1484_750.pngimages/BZ_39_1276_927_1484_986.pngimages/BZ_39_1484_927_1649_986.png0.769 1.134 1.887 1.449images/BZ_39_1649_927_1856_986.png87±20 113±30 120±28 126±19images/BZ_39_1856_927_2063_986.png105±26 132±26 148±30 146±28

2.2 两组患儿6月龄体格指标及DQ值变化

两组患儿的体重、身长、头围在6月龄时差异均无统计学意义（P＞0.05）。6 月龄时，积极肠外营养组患儿在大运动、精细运动、个人-社会性行为3 个能区的DQ 值均高于常规肠外营养组（P＜0.05）；两组适应性行为、语言2 个能区的DQ值差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患儿6月龄时体格指标及DQ值比较 （）

表3 两组患儿6月龄时体格指标及DQ值比较 （）

注：［DQ］发育商。

images/BZ_39_237_1787_583_1947.pngimages/BZ_39_583_1787_763_1947.pngimages/BZ_39_763_1787_942_1947.pngimages/BZ_39_942_1787_1069_1947.pngP值images/BZ_39_237_2006_583_2065.pngimages/BZ_39_583_2006_763_2065.png随访年龄（月）身长 （cm）适应性行为DQ精细运动DQ个人-社会性行为DQimages/BZ_39_763_2006_942_2065.pngimages/BZ_39_237_2124_583_2183.pngimages/BZ_39_942_2006_1069_2065.pngimages/BZ_39_583_2124_763_2183.pngimages/BZ_39_763_2124_942_2183.pngimages/BZ_39_583_2242_763_2301.pngimages/BZ_39_942_2124_1069_2183.pngimages/BZ_39_763_2242_942_2301.png0.011 0.589 0.596 0.791 0.912 0.024 0.018 0.161 0.020images/BZ_39_237_2242_583_2301.pngimages/BZ_39_942_2242_1069_2301.pngimages/BZ_39_237_2360_583_2419.pngimages/BZ_39_583_2360_763_2419.png6.2±0.5 61.6±2.6 62±14 63±13 58±11 6.0±0.5 61.3±2.8 62±12 70±14 63±9images/BZ_39_763_2360_942_2419.pngimages/BZ_39_942_2360_1069_2419.png1.612 0.532 0.111 2.416 2.378

由于2020 年突如其来的新型冠状病毒疫情流行，人员流动受到较大限制，导致部分患儿失访，80 例患儿在第2 次随访时仅剩余44 例，其中男22例，女22 例，平均胎龄（31.0±1.6）周，平均出生体重（1 568±340）g；常规肠外营养组19 例，积极肠外营养组25 例。两组患儿入院时性别、胎龄、出生体重、羊水污染、胎膜早破＞18 h、母亲妊娠高血压、母亲妊娠糖尿病、产前激素暴露、Apgar 评分、肠外营养严重并发症等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。积极肠外营养组患儿6月龄时在大运动、精细运动、个人-社会性行为3个能区的DQ值高于常规肠外营养组（P＜0.05）；两组患儿在适应性行为、语言能区的DQ值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 第2次随访成功两组患儿6月龄时一般临床资料、肠外营养严重并发症及随访结果比较

表4（续）

2.3 两组患儿13月龄体格指标及DQ值变化

原计划于患儿12 月龄时进行第2 次随访，因受2020 年新型冠状病毒疫情影响，人员流动受到较大限制，导致患儿第2次随访时间有延迟，故第2 次随访时间实际为患儿13 月龄。两组患儿的体重、身长、头围在13 月龄时差异均无统计学意义（P＞0.05）。积极肠外营养组患儿在适应性行为、大运动、个人-社会性行为3个能区的DQ值高于常规肠外营养组（P＜0.05）；两组精细运动、语言2个能区的DQ值差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患儿13月龄体格指标及DQ值比较 （）

表5 两组患儿13月龄体格指标及DQ值比较 （）

注：［DQ］发育商。

images/BZ_40_237_2189_583_2349.pngimages/BZ_40_583_2189_775_2349.pngimages/BZ_40_775_2189_966_2349.pngimages/BZ_40_966_2189_1081_2349.pngP值images/BZ_40_237_2408_583_2467.pngimages/BZ_40_966_2526_1081_2585.pngimages/BZ_40_583_2526_775_2585.pngimages/BZ_40_583_2408_775_2467.pngimages/BZ_40_966_2644_1081_2703.pngimages/BZ_40_775_2526_966_2585.pngimages/BZ_40_237_2526_583_2585.png0.930 0.926 0.794 0.194 0.025 0.001 0.647 0.448 0.018images/BZ_40_583_2644_775_2703.png随访年龄（月）身长 （cm）适应性行为DQ精细动作DQ个人-社会性行为DQimages/BZ_40_966_2408_1081_2467.pngimages/BZ_40_775_2408_966_2467.pngimages/BZ_40_237_2644_583_2703.pngimages/BZ_40_775_2644_966_2703.pngimages/BZ_40_237_2762_583_2821.pngimages/BZ_40_583_2762_775_2821.png13.5±1.0 73.7±2.3 78±6 83±7 82±8images/BZ_40_775_2762_966_2821.png13.5±0.7 73.9±2.6 82±7 84±6 89±11images/BZ_40_966_2762_1081_2821.png0.088 0.263 2.329 0.462 2.471

3 讨论

改善低出生体重早产儿的神经发育结果是现代新生儿护理的主要挑战［6］。大量研究表明，出生后几周的营养状况与长期神经发育结局有关［6，13-16］。由于早产儿早期肠道发育不成熟，最初通过胃肠道喂养不足以满足这些需求，通过肠外途径提供营养被认为是一种安全的选择［17］。临床调查表明肠外营养支持中初始予以当前常规剂量脂肪乳及氨基酸常导致较高的EUGR 发生率［18］。有研究表明，积极的营养支持方案能改善早产儿的宫外神经发育迟缓情况，改善预后［19］。

Stephens等［20］发现极低出生体重儿出生后第1周蛋白质摄入量每增加1 g/（kg·d），18个月时BayleyⅡ评估的智力发展指数得分就会提高8 分。Yang等［16］在评估生后4 周能量和氨基酸摄入对2 岁极低出生体重早产儿的神经发育结果的影响时发现，出生第 2 周肠外氨基酸摄入量 ［1.3～3.7 g/（kg·d）］与其矫正年龄2岁时Bayley Ⅲ评估的语言和运动得分较高相关：每给予 1 g/（kg·d）氨基酸增加 2 分。Cormack 等［21］发 现 在 摄 入 不 同 剂 量 蛋 白 质［（3.2±0.6） g/（kg·d） vs（2.4±0.5） g/（kg·d）］ 的两组低出生体重儿之间，出生后前两周的平均肠道蛋白摄入量与18 个月时BayleyⅢ的认知评分和运动评分呈正相关。

近年来有研究发现早产儿能耐受生后早期（即24 h 内）予以高剂量氨基酸［22-23］。欧洲儿科胃肠肝病与营养学会等制定的儿科肠外营养指南（2016 版） 推荐脂肪乳：初始剂量为 2.0 g/（kg·d），逐日增加0.5～1.0 g/（kg·d），到达最大剂量3.5 g/（kg·d）并维持；氨基酸：初始剂量为2.5 g/（kg·d），逐日增加 0.5～1.0 g/（kg·d）， 到 达 最 大 剂 量 4 g/（kg·d） 并维持［12］。

Vlaardingerbroek 等［24］将 144 例极低出生体重儿随机分为氨基酸2.4 g/（kg·d）（对照组）、氨基酸2.4 g/（kg·d）加脂肪乳2～3 g/（kg·d）（氨基酸+脂肪乳组）、氨基酸3.6 g/（kg·d）加脂肪乳2～3 g/（kg·d）（高氨基酸+脂肪乳组），结果发现两个干预组第2天的氮平衡均显著高于对照组。该研究表明，对于体重＜1 500 g 的新生儿，从出生第1 天开始摄入较多的蛋白质和脂肪 ［分别为 2.4 g/（kg·d）和 2 g/（kg·d）］是安全的。

本研究发现使用积极肠外营养支持方案（即生后24 h 内便给予高剂量的脂肪乳和氨基酸）使积极肠外营养组早产儿在6月龄、13月龄时的神经系统发育水平都明显优于常规肠外营养组，尤其是在6月龄时，积极肠外营养组的随访年龄显著小于常规肠外营养组时，积极肠外营养组的神经系统发育水平仍显著优于常规肠外营养组。在本研究采用的肠外营养方案中，使用的是19A 氨基酸，其中含有牛磺酸，牛磺酸可以促进婴幼儿脑组织和智力发育。牛磺酸在脑内的含量丰富、分布广泛，能明显促进神经系统的生长发育和细胞增殖、分化，且呈剂量依赖性，在脑神经细胞发育过程中起重要作用。研究表明：早产儿脑中的牛磺酸含量明显低于足月儿，这是因为早产儿体内的半胱氨酸亚磺酸脱氢酶尚未发育成熟，合成牛磺酸不足以满足机体的需要，需要额外补充。如果补充不足，将会使幼儿生长发育缓慢、智力发育迟缓［25］。因此，本研究积极肠外营养组的远期疗效优于常规肠外营养组，或许与本研究中的牛磺酸剂量相关。同时，新一代多组分肠外脂肪乳剂为大脑生长发育提供了关键脂肪酸，如二十二碳六烯酸和花生四烯酸。脂质是新生儿的关键能量来源，也提供重要的长链必需多不饱和脂肪酸，对中枢神经系统和其他器官系统的正常发育至关重要。所以两组患儿早期肠外脂肪乳剂量的不同，可能影响了神经系统发育结局［26-27］。

一方面由于Gesell 发育量表的局限性，在6 月龄时，适应性的检测项目偏少，所以难以体现出差异。另一方面，由于婴儿的社会性玩耍开始于8～9月龄，此时婴儿间的适应性开始出现差异，并且婴儿的认知情绪在1岁前后达一个新高峰，所以两组13月龄早产儿的适应性行为DQ值差异有统计学意义，而6月龄时差异无统计学意义；而婴儿的精细运动在6月龄时的评估项目更为丰富，更能体现差异，6月龄前后精细动作的发育进程较快，不同月龄之间能力差别显著，到13 月龄时差异相对不明显。

综上所述，对早产儿采用积极的肠外营养支持方案可以有效地改善早产儿的神经系统发育，减少早产儿宫外神经发育迟缓的发生率，具有较高的临床应用价值。但本试验由于样本量偏小且为单中心研究，有待进一步增加样本量及开展多中心研究进一步验证。且由于本研究随访时间有限，尚不足以使两组早产儿神经系统发育的差异表现的更为明显，因此有待进一步的随访研究。