代谢相关脂肪性肝病的内科治疗进展

刘素彤， 苏凯奇， 赵晨露， 张丽慧,2， 赵文霞,2

1 河南中医药大学 第一临床医学院， 郑州 450046； 2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科， 郑州 450000

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)的患病率呈逐年上升的趋势[1]。中枢性肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和血脂异常等代谢合并症被认为是与MAFLD关系最为密切的危险因素，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[2]。MAFLD的主要治疗目标为肝脏疾病及其相关代谢合并症，次要目标则是减少肝脏脂质沉积，避免因“附加打击”导致的肝脏炎症和慢加急性肝衰竭，而对于肝炎和肝纤维化患者还需阻止肝病进展，以减少肝硬化、肝癌及其并发症的发生[3]。MAFLD的管理和治疗涉及肝病、营养、心理咨询、运动等多学科的协作，其治疗原则包括生活方式改变及针对不同病理特征的个体化药物治疗等[4]。笔者现将MAFLD的治疗研究进展进行如下概述。

1 生活方式改变

截止目前，所有指南均强调生活方式的改变是MAFLD管理的第一步[5]，包括饮食管理、运动、生物钟调整、心理干预等，其目的均以减轻和控制体质量为第一要素[6]。有研究表明，1年内体质量减轻5%能减缓肝脏脂肪变性，减轻7%可改善肝脏炎症[7]，减轻10%能够逆转肝纤维化[8]。同时，对于体型偏瘦的MAFLD患者(约占MAFLD的7%[9])，因较强的遗传易感性或体内脂肪分布不均等原因，同样也需要减少体内脂肪含量[10]。建议减重总量至少为体质量的10%，并将节奏掌握在0.5～1 kg/周。从长远来看，改变生活方式的可持续性至关重要，应循序渐进，结合自身特点定制灵活计划[11]。

1.1 饮食管理 饮食管理的基础是限制热量的摄入。有研究[12]发现，低热量饮食能够减轻肝脏脂质沉积，同时降低CVD的发生率。欧美国家推荐的地中海饮食、生酮饮食等，不仅可以减轻体质量，并对MAFLD、T2DM、血脂异常有较大益处[13]。

患者可以根据自身饮食习惯制定减重计划，我国指南建议每日减少2092～4184 kJ(500～1000 kcal)热量，膳食结构以50%～60%的碳水化合物、20%～25%的脂质为主，限制含糖饮料、糕点和深加工精致食品的摄入，增加全谷类食物、ω-3脂肪酸以及膳食纤维摄入，并严格控制晚餐的热量和晚餐后进食行为[14]。在T2DM患者中，需要根据血糖指数来平衡脂质和碳水化合物，同时根据患者的基础代谢率进行调整[15]。

此外，MAFLD患者需要戒酒。即使少量酒精的摄入也可以促进MAFLD患者肝纤维化进展，过量饮酒能够触发“二次打击”，导致单纯性脂肪肝出现炎症，而慢性肝炎患者偶尔醉酒甚至会诱发慢加急性肝衰竭。研究[16-17]证明，喝茶、饮用无糖咖啡都可以起到减轻体质量和肝脏脂肪堆积的作用。

1.2 运动干预 运动可以有效减轻肝脂肪堆积，提高胰岛素敏感性并改善CVD[18]。一项系统评价结果[19]显示，仅运动干预就足以改善30%的脂肪变性，而运动与饮食相结合可改善49%的脂肪变性，并提高胰岛素敏感性。国内外大多数指南将有氧训练和阻力训练作为MAFLD的推荐干预方式，并建议每周进行150～200 min。例如：对于MAFLD患者，国内指南建议中等量有氧运动30 min，每周进行4次，或8～10组阻抗训练，每周2～3次。其中抗阻力训练对操作者心肺功能要求较低，当MAFLD患者有其他合并症时也可进行[20]。对于已达到短期目标的患者，应该实施长期(≥1年)体质量逐渐下降和维持计划。建议患者每月随访1次，鼓励持续监测，控制膳食热量，参加高水平的体力活动(200～300 min/周)[14]。

1.3 生物钟调整 肝脏的代谢和解毒功能均受生物钟影响，生物钟的紊乱使代谢功能发生障碍[21]。例如：睡眠质量差、睡眠时间不足、轮班工作/社交时差，深夜进食、阻塞性睡眠呼吸暂停等[22]。阻塞性睡眠呼吸暂停可导致慢性间歇性低氧和睡眠破碎，使脂质过氧化失控、缺氧，诱发全身炎症[23]。因此，改变生活方式应包括避免夜间进食、保证7～8 h/晚的最佳睡眠时间、避免社交时差，避免夜班工作，积极治疗其他原发疾病导致的阻塞性睡眠呼吸暂停，或使用呼吸机辅助睡眠，以提高睡眠质量，调整生物钟。

1.4 心理干预 不良人际关系、生活压力、低社会经济地位等因素常导致机体处于慢性心理应激状态，引起摄食习惯及饮食嗜好改变，增加对高热量“安慰性食物”的渴望，使体质量增加、脂肪储积增多，以适应机体对于高血糖水平的需要[24]。此外，紧张刺激或焦虑情绪能够激活交感神经系统以及下丘脑-垂体-肾上腺轴,造成糖脂代谢紊乱、免疫调控失衡，引起肝细胞内脂肪聚积，并诱导肝脏持续的炎症反应，从而造成肝损伤[25]。因此，进行心理干预并纠正不良行为有助于患者建立并维持良好的生活方式，从而促进脂肪肝和并存疾病的康复。

2 药物治疗

MAFLD是一种缓慢的进行性疾病，由于难以确定最佳治疗终点，因此其研究难度较大。欧美共识推荐MAFLD伴有代谢紊乱和/或严重纤维化(F2期纤维化)的患者给予药物治疗[5]。国内指南推荐有合并T2DM、高血压、高脂血症等给予相应的胰岛素增敏剂、降压类、减肥降脂类药物，出现肝损伤、进行性肝纤维化的患者可选用保肝、抗炎等药物[26]。也可以在MAFLD的不同阶段选择性使用中药。

2.1 胰岛素增敏剂

2.1.1 二甲双胍 两项系统评价[27-28]表明二甲双胍仅可改善胰岛素抵抗，不能改善肝脏组织学；另有研究[29]显示，二甲双胍可减轻非酒精性脂肪性肝病患者体质量并控制血糖，但在脂肪变性、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)活性评分方面，与安慰剂无差异，并未对肝脏疾病产生实质性影响。因此，尽管有数据表明二甲双胍可改善患癌(包括肝癌)风险，但将其作为治疗MAFLD的首选药物还有待证实。

2.1.2 吡格列酮 吡格列酮已被证实对合并或不合并T2DM的MAFLD患者有效。在对55例经活检证实的MAFLD和糖代谢异常/T2DM患者的研究[30]中，每天服用45 mg吡格列酮可改善胰岛素敏感性、转氨酶水平、组织学脂肪变性和炎症，并有改善纤维化的趋势。另一项研究[31]中，同时服用吡格列酮45 mg/d和低热量饮食，结果58%的组织学参数和纤维化得到改善，而安慰剂组则为21%。吡格列酮治疗非糖尿病性MAFLD的疗效得到证实[32]。研究[33]提示，吡格列酮组患者中有34%表现出组织学改善，而安慰剂组为19%。然而，吡格列酮治疗的主要缺点是可能导致体质量增加，其原因可能与甘油三酸酯合成增加和/或脂肪胰岛素敏感性改善有关，这限制了吡格列酮在常规实践中的临床应用。

2.1.3 利拉鲁肽 利拉鲁肽可增加胰岛素敏感性、 过氧化物酶体增殖剂激活受体γ转录，降低葡萄糖输出并减少肝脂肪变性，增加脂肪酸的氧化，延迟胃排空，并抑制食欲[34]。一项Ⅱ期临床试验表明[35]，利拉鲁肽对脂肪变性的改善率为83%(安慰剂45%)，肝纤维化进展概率为9%(安慰剂36%)，患者体质量减轻幅度为5.5 kg(安慰剂0.6 kg)。其有望成为MAFLD的候选治疗药物，然而有效性和安全性仍需进一步被证实。

2.2 维生素E 氧化应激被认为是MAFLD患者肝细胞损伤和疾病进展的关键机制。维生素E作为一种抗氧化剂，已被多数研究者列为MAFLD的治疗方法之一[36]。研究认为维生素E可改善肝脏脂肪变性、炎症，以及改善部分非糖尿病患者肝细胞膨胀，促进脂肪性肝炎的消退，对肝纤维化没有影响。维生素E的长期安全性也是讨论的热点。既往一项荟萃分析[37]表明，每天>800 IU的维生素E摄入会增加全因死亡率。然而另一项荟萃分析结果[38]反对这一观点。对此，有学者认为第一项研究选择性排除了部分死亡率低的研究，而未考虑同时给予维生素A和其他药物以及吸烟等常见因素的影响，因此其结果存在偏倚。2011年发布的一项大型随机对照试验[39]结果表明，400 IU/d的维生素E摄入可能增加前列腺癌风险。因此指南推荐，经活检证实的MALFD无糖尿病患者可以考虑使用维生素E。在没有进一步数据支持其有效性和安全性之前，不建议在糖尿病患者、无肝活检及肝硬化的MAFLD患者中使用。

2.3 减肥降脂药 奥利司他是一种脂蛋白的饱和衍生物，可以通过抑制肠和胰脂肪酶，防止甘油三酯的吸收，从而减轻体质量。研究[40]表明，奥利司他能够降低MAFLD患者血清ALT，改善脂肪变性。另有研究[41]进行分层分析发现，体质量减轻5%后患者脂肪变性得到改善，体质量减轻9%后肝脏炎症得到改善，认为肝脏组织学的改善是由于体质量减轻而非奥利司他本身引起。最近的一项荟萃分析[42]表明奥利司他可以改善BMI、胰岛素抵抗，但不能改善肝纤维化。这些结果表明奥利司他可以改善肝脂肪变性和肝脏炎症，但仅在体质量明显减轻的人群中较为明显。

MAFLD增加心血管疾病的风险，因此他汀类药物的使用非常重要[43]。在动物模型中，他汀类药物对纤维化和血管生成有明显作用，尤其对NAFLD模型中的胰岛素抵抗、内皮功能和门静脉压力产生影响[44]。这些发现为他汀类药物作为MAFLD的辅助治疗提供了依据。既往普遍认为，他汀类药物在转氨酶升高的MAFLD患者中具有潜在的肝毒性作用，然而MAFLD患者使用他汀类药物并未增加肝损伤的风险[45]。尽管尚无证据支持其可作为MAFLD的推荐药物，但对血脂异常的MAFLD患者提倡使用他汀类药物和/或其他降脂药物来积极改变血脂异常。

2.4 保肝降酶药 保肝降酶药物作为辅助治疗，推荐用于以下类型的MAFLD患者[46]：(1)肝活检确诊的NASH；(2)临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化；(3)应用相关药物治疗T2DM过程中出现肝酶升高；(4)合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建议根据肝脏损伤类型、程度及药物效能和价格选择一种保肝药物，疗程需要1年以上。对于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某种保肝药物6个月，如果血清氨基酸转移酶仍无明显下降，则可改用其他保肝药物。

2.5 中医药 MAFLD通常与肥胖、高脂血症和糖尿病有关，是一种复杂的多器官受累的代谢性疾病。中药复方具有多成分，多靶点的药理作用和个体化治疗的特点，可与MAFLD的复杂发病机制兼容，用于防治MAFLD和合并疾病。中医强调差异化治疗，在不同的MAFLD患者中存在不同类型的综合征。因此，每种具体治疗都需要采用不同的处方。关于差异化治疗，从整体角度对MAFLD进行治疗，基本治则包括健脾益气、化痰除湿[47]、活血化瘀、清肝利胆等。同时，应注重肾气调节，因为肾气不足和肾阳不足会导致气机障碍，从而加重痰湿瘀滞。

3 问题与展望

MAFLD的发病机制复杂，其治疗涉及生活方式、营养、药物等多学科的协作。生活方式的改变对MAFLD患者治疗有效，然而多数患者很难长期坚持。因此，研究抑制肝病进展和/或逆转纤维化的药物至关重要。二甲双胍可降低胰岛素抵抗和减少肝脏脂肪形成，增加脂肪酸氧化。然而，尚没有关于其对肝组织学影响的可靠证据。奥利司他等减肥药虽可改善肝脂肪变性和炎症。但在停止使用后，对肝脏组织学的有益作用很快消失。在大多数情况下，它们无法帮助患者实现至少10%的体质量减轻，这是改善纤维化重要的临界点。吡格列酮是数项试验中唯一显示组织学功效的药物，但是耐受性和某些安全性问题限制了其在MAFLD患者中的使用。因此不仅要评估药物的安全性，还要确定治疗效果的生物标志物，同时确定最佳治疗的持续时间。MAFLD纤维化阶段必须采用多种药物靶点联合治疗的方法，并且需要针对多种途径来实现最佳的组织学疗效。例如，将具有代谢活性、抗炎活性及降糖的药物结合起来，联合治疗可能会更好地提高治疗效果。

鉴于MAFLD发病机制的复杂性，单纯依靠药物治疗尚不理想。因此，在护理脂肪肝患者时，必须强调改变生活方式，并且持续保持健康的生活习惯。同时，包括临床医师、营养师、心理专家和运动生理学家在内的多学科协作是临床MAFLD治疗的大势所趋。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘素彤负责课题设计，资料分析，撰写论文；苏凯奇负责修改论文；赵晨霞、张丽慧负责参考文献格式修改；赵文霞负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。