HBV感染免疫耐受期患者抗病毒治疗获益良多

王德扬， 江 军， 赵克开

宁波大学医学院附属医院 感染科， 浙江 宁波 315040

ALT正常慢性HBV感染者，包括慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，即患者处于免疫耐受期和免疫控制期。随着临床研究的不断深入，处于免疫耐受期的慢性HBV感染者是否应当抗病毒治疗为近年乙型肝炎治疗领域的热点话题。笔者认为，乙型肝炎免疫耐受期患者也需要进行抗病毒治疗，理由如下。

1 免疫耐受期临床上很难准确界定

目前，国际上各种指南对于“免疫耐受期”的定义及推荐的治疗意见不完全一致。临床医生判断免疫耐受期，多以ALT正常为准，认为ALT正常即代表肝脏基本不存在损伤。但近年来的研究显示，ALT水平并不能完全代表肝脏的损伤程度。肝组织活检是慢性肝炎的“金标准”，能够准确评估肝脏的炎症和纤维化程度。研究[1-2]发现，约30%ALT正常的慢性HBV感染者存在明显的肝脏病理改变，因此这部分人群进行肝穿刺活检是评估病情的必要手段。然而，肝组织活检作为一种有创操作，不少患者存在恐惧的心理，无法接受。此外，以肝瞬时弹性成像为代表的慢性肝病无创诊断技术只能用于肝纤维化的诊断，且准确性与敏感性仍需进一步提高，而对于判断肝脏炎症程度，目前尚无合适的无创诊断技术。因此，这些“免疫耐受期”患者可能有一部分因不能准确评估病情而错失抗病毒治疗的最佳时机，将导致疾病进展。

2 降低免疫耐受期患者病毒载量有助于改善患者预后

乙型肝炎免疫耐受期患者HBV DNA多处于较高水平。研究[3-4]发现，HBV DNA高水平是发生肝硬化、HCC的独立高危因素。临床工作中，发现一部分免疫耐受期患者可不经过肝硬化的阶段而直接出现HCC，而一些患者存在侥幸心理，总认为不吃药自己就没有问题，拒绝进行规范随访，待出现临床症状后才来院检查，一发现已进展至中晚期HCC。对处于免疫耐受期的慢性HBV感染者，如及时进行抗病毒治疗以抑制病毒复制、降低血清HBV载量，将有助于降低肝硬化、HCC的发生率，改善患者预后。

3 对免疫耐受期患者进行治疗有助于减少HBV传播

2016年，世界卫生组织提出了“2030年消除病毒性肝炎威胁”战略目标。免疫耐受期患者虽是慢性HBV携带状态，但HBeAg阳性和HBV DNA高水平提示该类患者具有高度传染性。同时，此类患者年龄较小，大多<40岁，适于婚育，活动范围广，是一类比较重要的乙型肝炎传染源。如果及早对免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，将能够减少HBV的传播概率，更好地实现“2030年消除HBV的目标”。

4 免疫耐受期接受长期抗病毒治疗药物具有可行性和可及性

对于免疫耐受期慢性HBV感染者，既往不主张进行抗病毒治疗的一个重要原因是免疫耐受期患者往往治疗应答不佳，很难达到停药指征，故需长期抗病毒治疗，且费用较高。但目前已有高效、低耐药基因屏障的NAs可有效抑制HBV复制，如恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)，均适合于长期抗病毒治疗。对初治患者，ETV 5年累积耐药率只有1.2%，TDF治疗8年中尚未发现与TDF相关的基因耐药。另外，随着中国医改的推进和国家药品集中采购制度的推行，国产ETV和TDF的价格极为低廉，患者和国家经济负担显著减轻，即使长期治疗绝大部分患者也可承受。

5 部分免疫耐受期患者有迫切治疗的强烈愿望

随着人们对自身健康的关切和肝病知识的普及，笔者发现部分无症状HBV感染者迫切治疗的强烈愿望。以2个临床案例为例：1例是35岁未婚中青年女性，其母亲是正在治疗的乙型肝炎患者。患者从幼年开始便发现HBsAg与HBeAg双阳性，每年都数次行ALT检测，从未发现超过正常值范围，偶尔行肝脏超声检查也未见异常。半年前就诊时，患者自觉无异常，肝脾触诊无肿大，ALT<40 IU/ml，HBsAg、HBeAg分别为>1000 IU/ml、>200 IU/ml，HBV DNA 3.21×108IU/ml，肝脏超声检查无异常，肝硬度检测正常。临床上是典型的“免疫耐受期”HBV感染者。患者及家属也都认为是“无法”治疗的“HBV携带者”，心中十分烦恼。患者已是一名企业的中层干部，从不敢让单位领导及同事知道这件“私事”，为此做乙型肝炎相关检查都是用假名自费，也一直不敢恋爱结婚，怕被对方鄙视。患者母亲更是感到自责、心痛。另1例是45岁农村妇女，前几年体检中偶然发现HBsAg阳性，多次查ALT正常，故未作进一步检查。进城后经济及生活条件改善，主动到当地社区卫生服务中心行乙型肝炎相关检查，发现是临床上所谓乙型肝炎“小三阳”，HBV DNA 7.82×103IU/ml，而ALT正常，肝脏超声检查及肝硬度检测无异常。但其有亲戚患慢性肝病去世，心中十分担心自己的预后，迫切希望得到医治。像这类患者，按我国最新指南尚缺乏抗病毒治疗指征。但笔者基于上述新理念和患者意愿，经充分沟通，给予抗病毒治疗。在接受抗病毒治疗半年后，HBeAg阳性慢性HBV感染者的HBV DNA已从108IU/ml降至103IU/ml，HBeAg阴性HBV感染者的HBV DNA已测不到，她们的心情都明显好转，充满对美好生活的追求。总之，作为长期在临床一线工作的医生，笔者认为在实践工作中，既要遵循以循证医学为证据的指南精神和原则，同时又必须重视患者的个体化治疗，充分体现人文关怀。因此，凡是HBV DNA阳性的HBV感染者，不论是慢性HBV携带状态，或是非活动性HBsAg携带状态，都是需要或适合抗病毒治疗的对象，尤其是年龄>30岁且依从性良好的患者，在目前情况下，更应积极争取“应治尽治”，让患者个体和整个社会都能获益。