原发性胆汁性胆管炎患者中枢神经系统改变相关研究进展

胡一男， 尚玉龙， 周新民

空军军医大学西京医院 消化内科， 西安 710032

原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者易出现瘙痒、疲劳、抑郁、记忆障碍和认知损害等中枢神经系统相关症状，这些症状的出现与疾病的严重程度无明显相关，目前也缺乏针对相关症状的有效评价及治疗方法[1]。为了更好地了解和探索PBC患者中枢神经系统相关症状，研究人员运用影像学等方法，以探究PBC患者大脑结构及功能改变与疾病症状的相关性。

1 瘙痒与神经系统改变

瘙痒是胆汁淤积性肝病患者的常见症状，如PBC、原发性硬化性胆管炎、妊娠期肝内胆汁淤积症、胆道梗阻的患者常存在不同程度的皮肤瘙痒症状[2]。PBC患者瘙痒症状存在昼轻夜重现象，以手掌和脚掌为常见瘙痒部位，但也可出现全身瘙痒[3]。患者瘙痒程度轻重不同，严重时可能造成睡眠剥夺、抑郁情绪，甚至自杀倾向。研究人员通过显微神经电图证明，C-纤维通过背根神经节将瘙痒信号从皮肤传递到脊髓背角的第二神经元，交叉至对侧并通过脊髓丘脑束投射到丘脑腹内侧核。最终，信号被传递到初级感觉皮层、辅助运动区、前扣带回皮质和顶下叶[4-5]。PBC患者体内存在许多潜在瘙痒原，可通过相应受体介导瘙痒症状的产生。既往对胆汁淤积性瘙痒的研究表明，胆汁酸盐、内源性阿片肽、组胺、性激素被认为是潜在的致痒物质，但其与瘙痒程度相关性不高。目前，Alemi等[6]研究发现，G蛋白偶联胆盐受体过表达，小鼠基础划痕活动增加，瘙痒程度增加，推测G蛋白偶联胆盐受体可能在胆汁淤积性瘙痒的发生中起作用。瘙痒是PBC患者常见的症状之一，目前评价PBC患者瘙痒程度主要依靠视觉模拟评分量表(visual analogue scale,VAS)、5-D瘙痒量表(5-D itchscale,5D-IS)等进行评价，均存在一定主观性。随着脑功能成像技术的进一步发展，Mosher等[7]通过静息状态功能磁共振成像技术，发现PBC患者瘙痒严重程度与杏仁核和海马体静息状态功能连接度(resting state functional connectivity, RSFC)降低有关也与丘脑以及壳前扣带回皮层的RSFC降低有关[7]。上述研究表明，RSFC可对PBC患者瘙痒程度进行客观评价，提高患者瘙痒程度判断的准确性。

2 乏力与神经系统改变

McDonald等[8]利用随意收缩叠加法测量PBC患者肌肉最大自主收缩程度，研究发现，在PBC患者大脑中，存在中央激活，皮质抑制和兴奋性回路异常。PBC患者运动前中枢活性明显降低，在运动过程中更易出现外周疲劳。Mosher等[9]发现，PBC伴疲劳患者丘脑上顶壁和运动前区RSFC较高。Zenouzi等[10]对PBC伴乏力患者脑灰质进行了一项探索性分析，发现PBC伴疲劳患者右侧额上回、左侧颞下回、顶叶下回、右侧边缘上回和脑干灰质体积减小。

3 PBC疾病分期与大脑结构改变

早期PBC患者可无自觉症状，其生化指标及影像学结果也无明显改变，这对临床上诊断和治疗造成一定困难。然而，大脑结构相关改变为尽早识别这类临床前患者提供了新依据。脑磁化转移成像可提供大脑细微结构的病理生理信息，反映基本的组织病理学改变，其指标磁化转移率(magnetic transfer ratio，MTR)的差异取决于大分子的浓度和脑内不同组织结构的交换率[11]。目前MTR已被广泛用于评价多发性硬化患者，在急性和慢性多发性硬化症病变中MTR均有不同程度的降低[12]。Grover等[13]发现，在早期PBC患者中，丘脑、壳核和尾状核头部的脑MTR降低，但晚期PBC患者脑MTR下降幅度与轻症患者无明显差异。

4 血清锰与神经系统改变

MTR可对组织特征进行量化，可发现普通磁共振成像下难以识别的异常改变。Forton等[14]发现，在非肝硬化PBC患者中，其苍白球MTR显著降低。PBC患者血清锰离子水平升高，苍白球中 MTR下降程度与锰沉积量一致。Hollingsworth等[15]发现，PBC患者MTR变化与锰离子浓度一致。PBC患者疲劳严重程度也与苍白球MTR下降，脑内锰离子浓度升高呈正相关趋势，提示锰离子水平改变可能是引起PBC患者疲劳发生的重要原因。PBC患者体内锰稳态与疲劳有关，但因样本量，纳入人群标准等实验条件不同，PBC患者体内锰离子水平与疾病的确切关系，仍待进一步阐明。

肝性脑病是指发生在终末期肝脏疾病患者中一种慢性神经系统综合征，常见于血清锰离子含量增高的门体分流患者[16]。临床表现常以帕金森综合征和小脑症状相结合为特征，MRI表现为T1加权像苍白球高信号，基底节和其他结构的MRI异常[17-18]。在正常生理情况下，体内锰离子随胆汁排出体外，PBC患者由于胆汁排泄障碍造成锰离子在体循环中蓄积，最终导致中枢神经系统结构或功能改变[19]。PBC患者早期即可出现非特异性中枢神经系统症状，是否与患者肝内胆汁淤积、脑内或体循环中锰离子含量增高有关，以及是否可以通过限制高锰饮食或补充铁离子缓解疲劳还需要进一步研究证实。

5 PBC患者熊去氧胆酸(UDCA)的应答与神经系统改变

Mosher等[9]发现，在对UDCA治疗应答完全的PBC患者中，其右侧杏仁核、丘脑、左侧颞中回海马，RSFC较高。Duszynski等[20]使用红外光谱分析发现，PBC患者存在脑缺氧、脑血红蛋白浓度升高和脑血管活动改变。对UDCA治疗应答良好的PBC患者，脑血红蛋白含量低于不应答患者，这可能为提早判断患者应答状态以及在临床中是否应用二线药物提供了新的依据。PBC患者应答状态与其远期预后密切相关[21]，目前评价PBC患者是否应答主要依据临床生化指标，但存在一定局限性。因此，PBC患者相关神经系统改变，有望在未来为判断PBC患者应答状态提供新依据。

6 总结与展望

PBC患者出现胆汁淤积性相关指标异常之前,部分患者可能已经出现如乏力、瘙痒等中枢神经系统相关症状。以往由于对PBC患者中枢神经系统相关症状认识不足，未能将其视为疾病早期表现。随着对PBC中枢神经系统认识的增加，中枢神经系统相关检查可能成为PBC早期诊断的重要手段。对出现乏力、抑郁、认知功能改变等症状的患者，应除外PBC的可能。目前，由于缺乏大样本对PBC患者中枢神经系统相关的基础和临床研究，未来仍需继续研究中枢神经系统改变与PBC之间的关系。早期识别PBC相关中枢神经系统变化，为该病诊治及机制明确提供帮助。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:胡一男负责撰写论文;尚玉龙负责修改论文;周新民负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。