多囊卵巢综合征合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素

王东旭， 邢 川， 吕 波， 赵 涵， 何 冰

1 中国医科大学附属盛京医院 a.消化内科， b.内分泌科, 沈阳 110004；2 大连市第三人民医院 内分泌科， 辽宁 大连 116033

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是女性最常见的生殖内分泌疾病, 育龄期、年轻女性多见, 患病率在6%～20%, 在临床上可以表现为生殖、内分泌、代谢改变等多种症状或一系列紊乱[1-2]。PCOS是女性月经不调及不孕的常见原因[3], 同时PCOS会增加胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病、血脂异常等代谢紊乱和心血管疾病等风险[4], 并可能增加子宫内膜癌的风险[5]。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与代谢综合征相关的慢性肝病, 甚至被认为是代谢综合征的肝脏表现, 是指在没有其他肝病原因的情况下, 伴随着脂肪堆积增加或脂肪变性的肝脏改变, 可伴或不伴有炎症及纤维化, 临床上可从单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎, 进展至肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌[6-7]。

多个国内外的临床研究已证实PCOS与NAFLD具有相关性。墨西哥的研究[8]指出, PCOS患者中NAFLD的患病率明显高于非PCOS患者, 分别是69.3%和34.6%。国内的研究[9]也有相似结论, PCOS组NAFLD的患病率明显高于非PCOS组(44.68% vs 24.62%), 且PCOS合并NAFLD组的代谢异常更为明显。Sarkar等[10]通过肝脏活检证实为NAFLD的102例女性研究显示, PCOS组的非酒精性脂肪性肝炎比例、肝脏病理呈现重度气球样变及纤维化比例要高于非PCOS组, 且在进展期或晚期肝纤维化的女性中, PCOS组的中位年龄明显低于非PCOS组。本文就PCOS合并NAFLD的危险因素作简要综述。

1 高雄激素血症

PCOS的女性呈现黄体生成素脉冲频率升高和黄体生成素与卵泡刺激素比值升高, 这种异常的促性腺信号作用于卵泡膜细胞, 促进雄激素合成与释放, 导致了高雄激素血症(hyper androgenism, HA)的发生[11]。研究[12]显示, 存在HA的PCOS患者合并NAFLD的患病率明显升高, 并且是独立于肥胖与地理因素之外的影响因素。一方面, HA通过抑制肝脏低密度脂蛋白受体mRNA的表达[13]，削弱性激素结合球蛋白对脂肪生成关键酶和肝脏甘油三酯含量的降低作用[14], 增加了脂质在肝脏的聚集；另一方面, HA通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/β-Srebp1/2-Acc1轴诱导新生脂肪生成与线粒体β-氧化失衡, 导致不同程度的肝脏脂肪变性[15]；HA还可通过降低腹部皮下脂肪细胞的贮脂能力, 促进腹腔脂肪细胞肥大和脂质毒性, 影响胰岛β细胞功能, 导致胰岛素抵抗的发生[16]；此外, HA通过增加肝脏IL-6、MCP-1、TNFα、IL-1β的表达增加肝脏的炎症反应[15]。

2 胰岛素抵抗

PCOS患者存在明显的代谢异常, 这种代谢异常包括胰岛素抵抗伴代偿性高胰岛素血症, 糖耐量受损和2型糖尿病、血脂异常等。一方面, 从遗传学角度上, 在THADA、INSR和HMGA2基因的区域, PCOS和2型糖尿病风险间存在重叠[17]；另一方面, PCOS中存在着胰岛素信号通路的缺陷, 尤其是磷脂酰肌醇-3-激酶通路, 从胰岛素受体、胰岛素受体底物及葡萄糖转运蛋白等多个环节加重了胰岛素抵抗的发生[18]；此外, PCOS中的HA、慢性低度炎症等均促进了胰岛素抵抗的发生与发展。在非肥胖的PCOS患者中, 胰岛素抵抗是引起肝损害的关键因素[19]。胰岛素抵抗通过增加肝细胞中游离脂肪酸的内流, 引起肝细胞内脂肪堆积和脂质代谢失调, 并增加活性氧的产生, 诱导肝细胞的凋亡[20]；胰岛素抵抗通过降低微粒体甘油三酯转移蛋白的表达, 影响微粒体甘油三酯转移蛋白的组装, 加速脂肪变性[21]；胰岛素抵抗影响差异基因的表达(FABP4、FABP5L2、CD24、SPP1、PRAP1)，从增加肝脏脂肪酸摄取、诱导炎症反应、促进细胞迁移黏附及纤维化和影响肝细胞再生等多个方面促进NAFLD的发生与发展[22-24]；胰岛素抵抗还可以通过直接刺激卵巢分泌雄激素, 或者通过干扰下丘脑—垂体—性腺轴、抑制肝脏性激素球蛋白合成及卵巢胰岛素样生长抑素结合蛋白1α合成等方式, 加重PCOS女性的HA, 促进HA对NAFLD的影响[25]。

3 肥胖

Shengir等[26]进行的一项纳入南亚101例PCOS患者的临床研究指出, 若以腰围为判断标准, 中心性肥胖的比例达96%(腰围值超过80 cm作为中心性肥胖的临界值), 若以BMI为判断标准, 超重比例达11.9% (BMI：23～25 kg/m2), 肥胖比例达71.3%(BMI>25 kg/m2), 说明PCOS患者中普遍存在着肥胖现象。PCOS引起体质量增加和肥胖, 与雄激素对脂肪细胞的脂解功能相关, 睾酮有助于体内内脏脂肪细胞释放非酯化脂肪酸，损害脂肪细胞分化和脂肪因子的形成[27], 导致局部脂肪组织堆积, 尤其腹型肥胖的发生。此外, 肥胖也与PCOS女性的餐后产热降低、情绪和心理健康问题以及缺乏锻炼相关[28]。肥胖也是PCOS合并NAFLD的独立预测因素。肥胖可以降低分泌型卷曲相关蛋白5的水平, 降低其在肝脏中的抗炎作用[29], 肥胖也可以降低神经调节蛋白4的含量, 削弱其对肝脏脂肪生成的调节作用[30]。此外, 肥胖常引起血液循环中的高胰岛素血症和高瘦素血症, 可表现为糖耐量降低、瘦素抵抗, 瘦素抵抗时高水平的瘦素可以通过调节细胞因子的生成和T淋巴细胞的激活增加对肝毒性的易感性, 并可以通过激活PPARα来增强肝脏中脂肪酸的氧化作用[31], 促进NAFLD的发生与发展。

4 血脂异常

血脂异常在PCOS患者较为常见, 巴西的一项研究[32]指出, PCOS患者中高密度脂蛋白胆固醇降低、高甘油三酯血症的发生率分别为54.1%～70.4%、22.9%～35.1%。在PCOS合并NAFLD患者中, 甘油三酯及胆固醇异常的发生率高于未合并NAFLD组, 统计学分析指出血脂异常是PCOS合并NAFLD的危险因素[33]。血脂异常状态下, 游离胆固醇的积累会通过耗竭线粒体谷胱甘肽功能使肝细胞对TNFα和Fas介导的凋亡更敏感[34]。肝细胞中积累的游离胆固醇以晶体形式沉淀, 并通过与Kupffer细胞的NLRP3炎症小体相互作用而诱导炎症反应[35]。肝星状细胞中游离胆固醇的积累导致Toll样受体4表达增加, 使肝星状细胞对TGFβ的敏感性增加, 并导致肝纤维化的发生[36]。

5 慢性低度炎症

PCOS患者常存在慢性低度炎症, 这种炎症反应可以由肥胖和雄激素升高所介导[37]。也有研究[38]指出, PCOS可以引起脂肪细胞肥大, 使间质血管受压, 导致脂肪组织灌注不足, 引起缺氧, 进而刺激核因子-κB的激活并调节参与炎症反应的关键基因表达, 诱导产生和释放许多介质, 引发机体的慢性低度炎症, 其中IL-6和IL-1β还可以刺激肝脏C-反应蛋白的合成。Krishnan等[39]研究指出在双氢睾酮诱导的PCOS大鼠模型中, 肝脏TNFα和IL-1β的表达水平显著升高, 尿皮质素-1的mRNA表达也明显升高, 这也证实了PCOS可通过改变炎症因子及应激相关蛋白的水平影响患者的肝脏功能。

6 肠道菌群失调

Garcia-Beltran等[40]研究指出, PCOS患者肠道微生物中杆菌科XI的数量增加, 而杆菌科XI与肝脏内脂肪呈正相关, 其升高可促进NAFLD的发生与发展。PCOS患者中的梅尔科副杆菌、脆弱类杆菌、大肠杆菌和志贺菌升高, 普氏粪杆菌降低, 这种肠道菌群上的差异与PCOS的内分泌紊乱呈正相关[41]；此外, 还有研究[42]指出PCOS组肠道菌群的丰富度和多样性均下降, Lachnoclostridium、梭杆菌、粪球菌_2和tyzzerela 4是PCOS肥胖患者的特征属, 这种菌群异常可能会通过花生四烯酸途径影响机体的糖脂代谢, 并可能通过影响肠道通透性、引起慢性非特许炎症反应等方式影响体内性激素的水平和胰岛素抵抗等, 进一步促进NAFLD的发生与发展。

7 小结

PCOS与NAFLD具有密切的相关性, PCOS患者可以通过HA、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、慢性低度炎症、肠道菌群失调等多方面因素促进NAFLD的发生与发展。因此, 在临床工作中, 不仅要重视PCOS对生殖及内分泌的影响, 也要关注PCOS对肝脏的影响, 做好筛查工作, 加强PCOS合并NAFLD的管理。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王东旭负责课题设计,文献查找与整理,撰写论文；邢川、吕波、赵涵参与查找及分析文献；何冰负责拟定写作思路，修改论文并最后定稿。