一锅法制备(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮

吴学平 丁同俊 海 威

(南京奇可药业有限公司,江苏 南京 211800)

达格列净(Dapagliflozin)又名达格列嗪，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4氯苯基]-6-6羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，分子式:C21H25ClO6；CAS登记号：461432-26-8，它是首个获批的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，为2014年1月8日美国FDA批准由百时美施贵宝公司开发的降糖药，用于2型糖尿病的治疗，商品名为Farxiga。

查阅文献可知[1-7]，达格列净传统的合成方法往往通过重要中间体即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮为初始原料，经还原，偶联，还原以及脱保护得到，主要合成路线如下所示：

由此可知，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)是合成达格列净的重要中间体，1的合成路线已有相关文献报道[8-10]，一般通过5-溴-2-氯苯甲酸为原料，与草酰氯发生氯代反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯(2)。2发生傅克酰基化得到中间体1，主要合成路径如下图所示：

上述路线中，5-溴-2氯苯甲酰氯的制备过程中往往需要加入过量的草酰氯或其他如氯化亚砜等氯代试剂反应才可得到，继而在过量的Lewis酸的作用下发生傅克酰基化反应得到中间体1。虽说这些方法，满足当前的合成需求。但不可避免的是，这些方法仍存在不足，如反应过程中氯代试剂和以三氯化铝为代表的Lewis酸的使用是大大过量的，后处理过程繁杂，易产生大量的酸气和废水，存在环境污染问题和操作安全问题，仍存在改进的地方。本文针对上述路线中所存在的不足之处，对其工艺进行了改进。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

仪器：Bruker Avance III 400 MHz NMR with Autosampler(四甲基硅烷为内标，美国布鲁克有限公司)、IKA(艾卡)磁力搅拌器RCT基本型RCT basic IKAMAG磁力搅拌器(德国艾卡集团)、旋转蒸发仪(瑞士布奇公司)。

试剂：5-溴-2-氯苯甲酸、赤磷、溴化钠、无水碳酸钠粉末、苯乙醚、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过氧化氢、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸铁(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；氨水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基已酰胺、四氢呋喃、二氯乙烷、无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)(以上试剂均为AR)。

1.2 合成方法

优化后的合成工艺路线如下图所示：

1.3 实验步骤

1.3.1 催化剂α-Fe2O3的制备[11]

催化剂α-Fe2O3是通过在微混合器中将铁(Ⅲ)前体与碱性溶液的共沉淀制备而得到。通过将硫酸铁(Ⅲ)与氨水同时引入微混合器中，离心后，将红棕色沉淀物用水和乙醇进行洗涤，随后将获得的颗粒在40 ℃真空状态下干燥过夜，最后，将得到的红棕色沉淀物在500 ℃下煅烧3 h后成功制备催化剂α-Fe2O3。

1.3.2 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的合成

于反应管中加入1,4-二氧六环20 mL，5-溴-2-氯苯甲酸(2.35 g)，红磷(123.89 mg)，溴化钠(51.44 mg)，无水碳酸钠粉末(105.99 mg)，α-Fe2O3(128.00 mg)，过硫酸钾(5.40 g)和4A型分子筛(2.00 g)，在40 ℃下搅拌均匀后，以每分钟0.184 mL 逐滴加入苯乙醚(1.83 g)后，在40 ℃下反应4 h，淬灭、分层、干燥浓缩后通过无水乙醇进行重结晶得到白色粉末状固体，即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(3.04 g，收率为90%，HPLC监测的纯度为98.6%。

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮为白色固体，纯度为98.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77～7.73 (m, 2H), 7.70～7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09～7.05 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.65, 163.95, 140.97, 134.49, 132.69, 132.19, 131.53, 129.32, 128.49, 120.81, 115.27, 64.29, 14.90，分别如图1(A)、(B)所示。HRMS (ESI) Calcd for C15H12BrClO2[M+H]+: 338.978 2; found: 338.978 0。

图1 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)核磁共振氢谱(A)和碳谱(B)Fig. 1 (5-Bromo-2-chlorophenyl)(4-ethoxyphenyl)methanone (1) Proton nuclear magnetic resonance spectrum(A) and carbon spectrum(B)

2 结果与讨论

2.1 溶剂的筛选

针对该合成路线，对不同溶剂进行筛选，当使用1,4-二氧六环为溶剂时，能以90%的收率得到(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；当用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二氯乙烷等代替1,4二氧六环作为溶剂时，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率上有明显的降低，同时纯度也有所降低(表1)。

表1 溶剂的筛选Tab. 1 Screening of solvents

2.2 氧化剂的筛选

在筛选出最优溶剂的基础上，对不同的氧化剂进行了筛选，以叔丁基过氧化氢、过氧化氢代替过硫酸钾为氧化剂时，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率有所降低(表-2)。

表2 氧化剂的筛选Tab. 2 Screening of oxidants

2.3 反应温度及时长的筛选

除了对溶剂和氧化剂的筛选之外，对温度及反应时间也进行了筛选，无论是降低温度延长反应时间还是升高温度减少反应时间，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率明显降低(表3)。

表3 反应温度和时长的筛选Tab. 3 Screening of reaction temperature and duration

2.4 α-Fe2O3纳米粒子的表征

通过α-Fe2O3纳米粒子催化的XRD图谱证明其晶型衍射为alpha(图2)，通过α-Fe2O3纳米粒子的电镜扫描图，证明该α-Fe2O3纳米粒子的粒径相对均一(图3)。

图2 α-Fe2O3纳米粒子的XRD图谱Fig. 2 XRD pattern of α-Fe2O3 nanoparticles

图3 α-Fe2O3纳米粒子的TEM图谱Fig. 3 TEM spectrum of α-Fe2O3 nanoparticles

2.5 反应机理

提出一种可能的反应机理，溴化钠在氧化剂的作用下生成溴单质，溴与红磷发生反应生成三溴化磷，三溴化磷与5-溴-2-氯苯甲酸反应生成5-溴-2-氯苯甲酰溴，在自制的催化剂纳米α-Fe2O3的作用下发生发生傅克酰基化反应的到目标产物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，并生成溴化氢，溴化氢与无水碳酸钠反应得到溴化钠，实现反应的循环，如图4所示。

图4 可能的反应机理Fig. 4 Possible reaction mechanism

3 结论

以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚为起始原料，一锅法合成达格列净中间体(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，收率为90%。相比较于传统的合成工艺中存在的操作繁杂，毒性大和存在环境污染问题，该工艺进行了优化，简化了操作，提高了产品收率和纯度，同时该工艺避免了一些危险化学品的使用，操作安全，降低了工艺成本，且减少了对环境的污染，具有潜在的工业生产价值。