尾加压素Ⅱ与肾脏疾病相关性的研究进展

2021-01-07付兆鑫刘中柱郑奕楠

化工时刊 2021年7期

付兆鑫刘中柱郑奕楠

(1. 佳木斯大学附属第一医院肾内科，黑龙江佳木斯 154000；2. 佳木斯大学临床医学院，黑龙江佳木斯 154007)

尾加压素Ⅱ(UII)是已知最有效的血管收缩剂，几十年前首次在鱼类体内发现其具有收缩和利钠作用[1]。在一些哺乳动物的脊髓中，特别是人类的脊髓中存在着尾神经分泌系统(CNSS)，它产生多种类型的尾加压素激素，这其中药理活性最强的是UII[2]，其主要在肾脏合成，也可在非肾组织中合成[3]，常存在于中枢神经系统(CNS)以及肾脏、脾脏、前列腺、胸腺、肾上腺、小肠、血液和尿液中。随着近几年对UII的进一步深入研究，发现其与肾脏疾病的发病机制关系密切，本文对其作一综述。

1 尾加压素Ⅱ的结构

尾加压素Ⅱ(UrotensinⅡ，UII)是一种环肽，最初是从鱼脊髓中分离出来的，在几十年前被测序[4]，随后在不同种类的鱼类和两栖动物中发现了UII的几种结构形式，变异发生在5～7个N端残基，随后是一个C末端保守的、二硫键连接的环六肽[5]。后来，在包括人类在内的几种哺乳动物中成功克隆了urotensin-II[6]。人UII是一种11个氨基酸的肽，保留了鱼类UII典型的环状部分。UII的结构特点[7]为：①环桥状六肽序列前有一个酸性氨基酸残基；②分子中存在两个半胱氨酸构成的二硫键，具有稳定肽链的作用；③拥有一个疏水性的氨基酸残基的羧基末端。

2 尾加压素Ⅱ的理化性质和功能

几十年前，人们注意到骨骺的蛋白质提取物具有血管收缩和水渗透特性[1]。最近研究发现，UII既能够引起血管收缩[8]，也具有血管扩张作用[9]。发挥哪一种作用，这取决于种属、血管类型以及其他条件。根据研究发现，正常受试者中产生的剂量依赖性血管舒张反应，而慢性心力衰竭[10]、原发性高血压[11]和糖尿病[12]患者中却观察到血管收缩。此外，UII对人的心脏具有刺激作用[13]。研究发现其生物活性具有产生和调节血管舒缩、心脏、分泌、免疫原性、触觉、避孕以及其他作用。UII在心血管疾病、代谢综合征、急慢性炎症、肝硬化、肾衰竭和糖尿病肾病的发病机制中发挥重要作用[14-17]。UII被认为是中枢神经系统的神经调节剂，研究表明，它可影响机体急慢性疾病的发展、应激和适应反应，并且可以调节血压[18]、高级神经活动、心身行为、精神内分泌以及参与精神疾病的发病[19]。通过研究UII作用机制及其功能，或许能够找到某些疾病治疗的新靶点。

3 尾加压素Ⅱ与肾脏疾病的相关性

3.1 高血压肾损害

在高血压患者中，血浆UII含量较健康对照组升高(3.28±1.257 pmol/L vs 1.80±0.639 pmol/L，p<0.01)，且与高血压的严重程度呈正相关[20]。高血压肾损害已经得到实验验证。有实验研究报道高血压大鼠血、尿UII水平明显升高[21，22]，近年来，高血压病肾脏中UII的表达上调已经得到证实。Behm et al等人[23]最近的一项研究，描述了在猫静脉中输注后对UII的“典型全身高血压反应”。给绵羊侧脑室注射UII后，观察到了心血管反应，如高血压、心动过速和正性肌力作用，并且检测到肾上腺素和促肾上腺皮质激素的血浆浓度明显升高，与UII依赖性肾上腺髓质交感神经活性增加一致[24]。Matsushita M 等人[25]研究发现，原发性高血压患者的尿UII排泄水平显著高于血压正常对照组，高血压和肾病患者显著高于正常患者。

3.2 糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者常见的严重微血管并发症，也是终末期肾病(ESRD)的主要原因。肾小管间质肾病与糖尿病肾病发病过程中肾功能的损害密切相关。晚期糖基化终末产物(AGEs)通过上调肾小管上皮细胞因子的表达和刺激细胞外基质(ECM)的积聚，在糖尿病肾病的发病机制中发挥重要作用[26,27]。UII是一种强效血管收缩肽，在肾上皮细胞中以自分泌和旁分泌方式促进增殖和ECM合成[28,29]。在糖尿病患者血浆中检测到UII水平升高[30]。此外，UII基因表达在非肥胖糖尿病大鼠的主动脉和肾脏中均有上调[31]。在远端小管上皮细胞、近端小管上皮细胞和集合小管上皮细胞中观察到UII的肾脏表达水平峰值[32]，这表明UII可能参与了DN的病因。在大鼠和人糖尿病肾脏中均报告了UII和UII受体表达增强[33,34]。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，与对照组相比，糖尿病大鼠肾脏中UII和UII的表达在mRNA和蛋白水平均显著上调[34]。Langham等人[33]通过研究UII在糖尿病肾病患者肾活检组织样本中的表达，发现UII在糖尿病肾脏存在过度表达。同时，免疫组织化学研究表明，UII免疫反应主要定位于糖尿病肾组织中的肾小管上皮细胞。

3.3 肾肿瘤

由于UII能够促有丝分裂，也参与肿瘤生长[35]。Shenouda A等人[36]在肾透明细胞癌病例研究中，观察到了癌细胞中存在中等水平的UII免疫反应性。王文营等人[37]研究了20例肾透明细胞癌患者及20例对照人群，采用了放免方法检测血液和孵育组织UII的表达，发现肾透明细胞癌组织孵育后UII水平(30.83±8.51 pg/mg pro)明显高于正常肾组织(16.09±3.13 pg/mg pro) (P<0.01)。这也说明了UII可以由肾透明细胞癌组织分泌,并且高于正常肾组织,这也表明与肾透明细胞癌的发生、发展拥有较大的关系, UII发挥作用的方式或许是通过自分泌或旁分泌途径。

3.4 IgA肾病

有研究证实了UII参与了IgA肾病的发病机制，20例IgA肾病患者血液样本中UII基因表达增加，与收缩压和舒张压升高相关[38]。Woo KT[39]等人也证实了IgA患者的UII基因表达上调，与患者和正常对照组相比，IgA患者的尾加压素Ⅱ上调3.09单位。刘苑苹[40]设立IgA肾病的患者30例，正常对照组患者15例，采用免疫组织化学法观察肾脏组织中UII的表达情况，同时，对患者的临床和病理指标进行相关性分析。结果发现IgA肾病组肾组织中的表达明显高于正常对照组，UII的表达与反应IgA肾病病情轻重的指标eGFR、半定量慢性化积分存在显著相关性，UII可能参与了IgA肾病的发病及进展，其表达高低和IgA肾病病情的严重程度存在一定的关系。

3.5 肾病综合征

目前，尾加压素Ⅱ在肾病综合征中的研究文献较少，Balat[41]等人研究了肾病综合征微小病变患者的血、尿UII水平与临床表现，以及实验室结果的相关性，发现血浆UII浓度在缓解期为38.94±23.86 pg/mL，恢复期为20.11±14.43 pg/mL(p<0.05)，而尿hUII在缓解期和恢复期分别为31.09±1.10 pg/mL、37.3±28.43 pg/mL，这表明恢复期尿中UII水平升高较为明显，但是尿UII与临床表现以及实验室结果却没有相关性。作者认为恢复期血尿UII水平升高可能是大量蛋白尿的原因。

3.6 慢性肾脏病

慢性肾脏疾病引起血浆中UII水平升高，代谢性酸中毒的存在显著影响血浆UII水平[42]。事实上，UII可增加肾脏钠和水的排泄，并影响肾小球滤过率和尿液浓度[43]。UII与肾素-血管紧张素系统共同引起血管收缩并对细胞增殖产生刺激作用以及反应性产氧活性，可能导致慢性肾病中的肾功能不全[44]。大鼠输注低剂量UII后，肾血流量和肾小球滤过率显著降低，导致抗利尿和抗利尿钠排泄作用，但钠或钾排泄分数无变化，这也使得UII对肾小管钠和钾重吸收的抑制作用得到支持[45]。Mosenkiset等人研究了31例接受常规血液透析的终末期肾病受试者，包括2例手术无肾受试者，发现2例手术无肾受试者的血浆UII水平高于其他血液透析患者[46]。该结果表明，肾脏不是血液透析患者血浆中UII的主要来源，血液透析患者血浆UII升高可能是由于血浆中UII的肾脏清除率受损所致。UII在慢性肾病的进展中的作用机制并未十分清楚，因此发病机制及其病理生理学作用，需要进一步研究。