吸入性乙酰半胱氨酸肺泡灌洗对重症肺炎患者治疗效果观察

牛 侠 陈秀梅 郑艳会

(首都医科大学密云教学医院重症医学科，北京 101500)

重症肺炎是重症监护病房、呼吸科等常见的严重和复杂的疾病之一，病死率较高。有效清除气道分泌物、促进痰液引流是治疗重症肺炎的重要措施。支气管镜肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)为近年来兴起的一种介入治疗手段，被广泛应用于治疗重症肺炎患者[1-2]。目前国内外肺泡灌洗液多使用0.9%(质量分数)氯化钠注射液，也有使用氨溴索或抗生素作为灌洗液的报道[3-4]。吸入性乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)不仅能快速溶解浓稠黏性痰液，还具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用[5]。目前将NAC肺泡灌洗应用于重症肺炎患者的研究尚不多见。本研究旨在观察重症肺炎患者行NAC肺泡灌洗的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年7月至2021年3月于首都医科大学密云教学医院住院治疗的60例重症肺炎患者为研究对象，按照组间基线特征匹配的原则分为观察组和对照组，每组30例，两组患者肺部慢性疾病等基线资料差异无统计学意义(P>0.05，表1)。纳入标准：①符合《2016年中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[6]中所述的重症肺部感染诊断标准；②气管插管或气管切开状态，行有创机械通气治疗；③研究方案符合人体试验伦理学标准，并得到首都医科大学密云教学医院伦理委员会的批准,伦理学审批号：(2019)科研第(09)号，家属同意纤支镜检查治疗并同意使用NAC溶液进行肺泡灌洗，签署治疗知情同意书。排除标准：①有严重呼吸道畸形或梗阻；②4周内急性冠状动脉综合征、恶性心律失常、急性心力衰竭、血流动力学不稳定(尽管应用血管活性药物去甲肾上腺素>0.15 μg·kg-1·min-1或多巴酚丁胺>5 μg·kg-1·min-1，平均动脉压仍<55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),③肺部有严重漏气或多量胸腔积液者未行胸腔闭式引流；④支气管哮喘、间质性肺病，活动性肺结核，多发性肺大疱有破裂危险。⑤严重的低氧血症：鼻导管吸氧、面罩吸氧、经鼻高流量氧疗及无创呼吸机的患者吸氧浓度(fraction of inspiration,FiO2)为0.9～1.0不能维持脉搏氧饱和度>90%；经气管插管机械通气患者呼气末正压>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；气道峰压>35 cmH2O或氧分压/吸氧(pressure of O2/fraction of inspiration O2, PaO2/FiO2)比值<80 mmHg，气管插管内径过小(<7 mm);⑥第一秒用力呼气量/用力肺活量(forced the first second of expiratory volume/forced vital capacity,FEV1/FVC)<60%慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者；肺部原发性或继发性恶性肿瘤；⑦血小板计数<20×109/L或国际标准化比值(international normalized ratio,INR)>3，凝血酶原时间(prothrombin time,PT)或活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)<1.5倍正常值。⑧严重消耗性疾病或状态及各种原因导致的患者不能良好配合。⑨颅内高压>20 mmHg、癫痫、颈椎不稳、气道痉挛、上腔静脉阻塞综合征、主动脉瘤等。⑩近期大咯血者若未行支气管动脉栓塞，有再次大咯血风险者，严重的肺动脉高压(>45 mmHg)。

表1 两组患者基本特征

1.2 治疗方法

两组患者均给予有创呼吸机辅助呼吸，根据血氧饱和度调节呼吸机参数，常规肺复张(1～2次/d)、镇痛镇静，静脉使用氨溴索化痰(30 mg,bid)，0.9%(质量分数)氯化钠注射液雾化吸入(6次/d)，根据需要常规吸痰管吸痰，入重症监护室(intensive care unit，ICU)后根据临床及流行病学基础，经验使用广谱抗生素抗感染，抗生素使用前留取痰液标本培养。后根据药敏结果更换敏感抗生素。血流动力学稳定者24～48 h内给与肠内营养，低热卡渐进性喂养，以20～25 cal/kg为目标，蛋白摄入量为1.2～1.5 g/(kg·d)，肠内营养后3～5 d仍不能达到50%目标量，开始补充肠外营养。在此治疗基础上连续3 d每日一次行纤维支气管镜吸痰及肺泡灌洗，灌洗液观察组为吸入性乙酰半胱氨酸(生产厂家：海南斯达制药有限公司,生产批号：1905015)盐溶液(浓度为600 mg/100 mL)。对照组为0.9%(质量分数)氯化钠注射液。肺泡灌洗由本科室3名参加过北京医师协会重症医学专科医师分会举办的重症支气管镜技术培训班并获得相应资质的医师执行，方法及注意事项参照《肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识》2017年版[7]。

1.3 观察指标

所有患者于治疗前及治疗第4天分别完善胸部CT及血常规，C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)，肝、肾功能，降钙素原等化验检查，观察并比较治疗前及治疗后肺部CT感染灶吸收情况，白细胞(white blood cell,WBC)、降钙素原(procalcitonin,PCT)，CRP变化。每日肺泡灌洗前抽取动脉血进行血气分析，计算氧合指数(oxygenation index,OI)(OI=PaO2/FIO2)，并记录治疗前后呼吸力学指标：气道阻力(airway resistance，Raw)、平台压(platform pressure,Pplat)、呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP)及肺动态顺应性(dynamic lung compliance,Cdyn)，记录各组ICU留住时间及呼吸机使用时间。以胸部CT病灶吸收情况为主要观察指标。

1.4 治疗效果判定标准

以治疗后第4天胸部CT病灶较治疗前吸收情况判断治疗效果。采用半定量分析法[8]对每个肺叶病灶范围进行评分，具体评分标准：①无病灶，记0分；②病灶累及肺叶的范围 <5%，记1分；③病灶累及肺叶的范围为5%～25%，记2分；④病灶累及肺叶的范围为25%～50%，记3分；⑤病灶累及肺叶范围为50%～75%，记4分；⑥病灶累及肺叶的范围>75%，记5分。评估并记录病灶的基本特征：病灶分布特征(如弥漫性分布、胸膜下分布及小叶中心分布)、影像特点(如磨玻璃密度影、实变影、条索影、网格影、蜂窝影、支气管扩张、胸腔积液及淋巴结肿大)。CT图像阅片由2名具有5～10年丰富工作经验的医师分别实施，当两者意见不统一时，由第3名具有20年以上工作经验的高年资医师进行再次审阅。效果显著：病灶吸收>50%；有效：病灶较前有所吸收，但<50%；无效：病灶较前无明显变化。总有效为效果显著和有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组 PCT、CRP及WBC比较

治疗前，两组患者PCT、CRP及WBC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者PCT、CRP及WBC均较治疗前明显下降，观察组小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者PCT、CRP及WBC比较

2.2 两组治疗效果比较

以治疗后胸部CT感染灶吸收情况判断治疗效果，两组总有效率比较，观察组大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 两组治疗有效率比较

2.3 呼吸力学指标

治疗前，两组患者Raw、Pplat、PEEP、Cdyn比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者Cdyn均较治疗前升高，且观察组高于对照组；观察组 Raw、Pplat、PEEP较对照组下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表4 两组患者Raw、Pplat、PEEP及Cdyn-比较

2.4 两组OI比较

两组治疗后OI比较,差异有统计学意义(F=190.835,P组间<0.05)，观察组治疗后OI值大于对照，且随着治疗时间的增加，两组OI值均升高(F=8.174,P时间<0.05)，观察组随治疗时间的增加，升高更明显(F=11.437,P交互<0.05)，详见表5。

表5 两组患者治疗过程中OI比较

2.5 机械通气时间及ICU留住时间

观察组患者机械通气时间及ICU留住时间小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表6。

3 讨论

重症肺炎患者病情进展较快，很容易发生多器官功能障碍。需要给予抗感染、营养支持、呼吸机辅助通气、痰液引流等综合治疗。其中痰液引流尤其重要。NAC分子中的亲核基团巯基(-SH-)，可直接断裂痰液中糖蛋白的二硫键，NAC还是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，降低肺泡蛋白酶的活性，裂解黏液蛋白，使痰液变稀薄，有利于排出，是一种新型强效化痰药。其给药方式为雾化吸入，但对于重症肺炎患者来说，因机械通气时多数患者气管导管不耐受、人机对抗等，需给予镇静、镇痛处置，镇静药物的应用亦抑制患者呛咳反射。同时因卧床及重力作用，多数患者会出现坠积性肺不张，加之重症肺炎患者肺组织大片炎性浸润灶，病灶内炎性渗出及黏液分泌形成浓稠痰栓，使小气道闭塞，局部肺组织通气障碍，以及呼吸机管路等死腔通气增加，雾化给药方式药物很难到达炎性病灶区。本研究两组患者均采用了综合治疗措施，均取得了一定的治疗效果，但观察组应用NAC肺泡灌洗后，肺部CT显示炎性反应吸收较明显，治疗总有效率较高。

重症肺炎患者全身炎性反应剧烈，引起炎性反应细胞及炎性反应因子的大量释放，迅速引起多脏器功能不全。PCT是脓毒症相关蛋白，其性质相对稳定，能反映全身炎性反应的严重程度，敏感度及特异度均较高。临床数据[9]显示，在PCT指导下，抗菌药物使用率下降，而病死率或治疗失败率不增加，在临床上与CRP同时作为炎性反应因子监测感染情况。研究[10-12]显示，肺泡灌洗能显著降低重症肺炎患者的炎性反应细胞及炎性因子浓度。本研究结果显示，观察组的PCT、CRP及WBC较对照组下降明显，这表明，使用NAC肺泡灌洗能有效降低炎性反应，促进病灶吸收。也有研究[13]表明NAC显著降低肿瘤坏死因子和丙二醛水平，减轻氧化应激。提升T淋巴细胞的数量，加强巨噬细胞的吞噬作用，清除细菌和病毒在呼吸道上的吸附。雾化吸入NAC能减少机械通气患儿气管导管内细菌的黏附及生物被膜的生成，与抗生素有协同作用[14]。本研究将NAC直接送入炎性病灶区，并保留一定的灌洗液，在裂解稀释痰液的同时，发挥抗炎及抗炎性损伤作用，在一定程度上减轻重症肺炎患者全身炎性反应，降低并发症，缩短ICU留住时间。

既往研究[15-20]结果显示，纤维支气管镜治疗及肺泡灌洗因能直视气道并清除气管内痰栓，灌洗液稀释病灶内痰液，较好地促进痰液引流，减小通气阻力，恢复肺组织顺应性，改善通气，纠正缺氧，从通气和换气方面显著改善患者氧和指数和肺功能，本研究示NAC作为灌洗液组，其上述效果更明显，这表明，肺泡灌洗治疗，能使NAC直达病灶，能更好地溶解痰液，发挥其化痰作用，降低呼吸机的支持力度，有助于缩短机械通气时间，提高撤机成功率。研究[21]显示，在ICU约37%的机械通气患者发展成呼吸机相关性肺炎，应用NAC后，呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的发生率下降。

研究[22]显示，NAC在多种潜在的治疗靶点上显示出活性，这些靶点正是SARS-CoV-2的致病因素：包括T细胞衰竭，表现为T细胞计数降低和CD4+、CD8+细胞功能能力下降；增加谷胱甘肽抑制病毒活性。研究[23-24]显示，静脉滴注NAC可显著降低新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者炎性反应标志物，如C反应蛋白和铁蛋白，并改善肺功能。NAC联合瑞德西韦在抗SARS-CoV-2过程中发挥潜在作用。

综上所述，重症肺炎患者，使用吸入性乙酰半胱氨酸进行肺泡灌洗，可能有利于增加痰液引流，减轻炎性反应，促进病灶吸收。