1例儿童型滤泡性淋巴瘤的诊断及治疗

吴云艳，周福亭，张政，张祖训

1潍坊医学院口腔医学院，山东潍坊261053；2潍坊市人民医院（潍坊医学院第一附属医院）颌面外科

儿童型滤泡性淋巴瘤（PTFL）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的新分类，在2008年首次提出，并在2016年WHO淋巴瘤的分类中正式确立为一种新型实体淋巴瘤。近几年，国外学者在文献中对于PTFL的发病率的表述没有大的差异，均在1%～2%［1］。PTFL常见发生部位为头颈部淋巴结，结外多累及扁桃体［1］、腮腺、肝脏、脾脏、纵膈、回肠、小肠等部位，发生于腮腺区者较为稀少。PTFL的诊断目前仍然是临床上的难点，较难通过临床表现以及CT等辅助检查进行准确诊断，临床中多为在手术切除后通过病理手段明确诊断。对于PTFL的治疗，国内外学者有不同的观点，目前PTFL的治疗方案主要有手术切除后配合经典化疗、免疫化疗、放射治疗、观察—等待等方案，其中观察—等待方案得到了国内外学者越来越多的关注，但是目前尚无有力证据支持。为了使该疾病得到更确切的诊断以及更完善的治疗，近几年来越来越多的学者在PTFL的发病机制、治疗及预后等各个方面进行了研究，并且不断地提出新的观点。2020年12月，我们收治了1例PTFL患者，现就其临床资料进行分析，以探讨PTFL的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

男性患者，14岁，患者3周前发现右侧耳前无痛性肿物，2020年12月13号以“腮腺区肿物”收治入院。入院体检显示，肿物大小约2.0 cm×2.0 cm×1.0 cm，质硬，无明显压痛，表面皮肤颜色正常，肿物与周围组织未见明显黏连，活动度较差，患者无额纹消失、口角歪斜、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅等面瘫症状，双侧颏下、颌下及颈部可触及多个肿大淋巴结。初步诊断为：①右侧腮腺区肿大淋巴结；②腮腺区多形性腺瘤。与患儿家属详细沟通并交代相关手术风险后进行手术切除治疗。术前腮腺区CT平扫+强化检查示右侧腮腺浅叶占位，颏下及左侧颌下肿大淋巴结，颈部多个小淋巴结，见图1。

图1 腮腺区CT平扫+强化检查结果

2020年12月16日患者接受手术治疗，手术中见肿物位于腮腺浅叶内，肿物表面光滑，质地较硬，边界较清，面神经及分支位于肿物下方，紧贴肿物表面。术中完整切除肿物，解剖并保留腮腺浅叶。留取肿物标本进行病理检查。免疫化学检查结果显示：CD10（+）、CD3（部分+）、CD21（+）、CD20（弥漫+）、CD79α（弥漫+）、Bcl-2（滤泡间+）、CD19（+）、Bcl-6（淋巴滤泡+）、C-MYC（+++，25%）、CD5（少部分+）、CD30（少许+）、P53（+++，1%）、MUM-1（少许+）、Cyclin D1（散在+）、Ki-67指数（15%～75%）、EMA（-）；毛细管电泳基因分析结果显示：B淋巴细胞IgHA、IgHC、IgKA、IgKB单克隆重排，IgHB多克隆重排；EBER原位杂交检测结果阴性。结合各项检查结果并经多位病理医师协商最终诊断为：PTFL（PTFL 3级，临床分期Ⅱ期）。患者术后愈合良好，住院1周拆除术区缝线后出院。截至2021年6月19日，患者术后7个月已进行四次利妥昔单抗单药化学治疗，未见复发及转移。

2 讨论

PTFL是B细胞来源的NHL，在2008年的WHO淋巴瘤分类中首次提出并将其分类为滤泡性淋巴瘤（FL）的变异型，在2016正式将其更名为PTFL，成为NHL独立的分型［2］。PTFL的发病平均年龄在11岁左右，其中最小的年龄统计来自德国柏林法兰克福蒙斯特急性淋巴细胞白血病研究协作组（BFM）［3］，该患儿未满2周岁。PTFL也可发生在18～30岁的年轻人及老年患者［4］，目前报道中年龄最大的患者为60岁［8］，国内可查询到的年龄最大的PTFL患者为郑媛媛等［5］报道的1例51岁的患者。PTFL多发生在男性，男女比4∶1［7］。常见发生部位为头颈部淋巴结，结外多累及扁桃体［1］、腮腺、肝脏、脾脏、纵膈、回肠、小肠等部位。

儿童腮腺区肿瘤较为少见，常见发生在儿童腮腺区的肿瘤有多形性腺瘤、沃辛瘤、黏液表皮样癌、腺泡细胞癌和淋巴瘤，恶性肿瘤在儿童腮腺区发病率极低，其中黏液表皮样癌是最常见的儿童腮腺区恶性肿瘤，其次是腺泡细胞癌和淋巴瘤，腮腺区淋巴瘤在儿童群体中是比较罕见的［8-9］。PTFL发生在腮腺区的报道国内外罕见，张帆等［10］第一次报道了1例国内PTFL患者（PTFL 3a级，临床分期为I期），就是发生在腮腺区，患者为17岁男性，表现为右侧耳屏前的无痛性肿块，与本研究的患者临床特点基本相同。截至到2020年，国内对于PTFL的报道不超过30例，大多发生在头颈部淋巴结，临床特点、免疫表型、遗传特征等特点与国外报告基本一致。日本的学者也报道了日本PTFL的病例，并认为PTFL是一个预后良好的肿瘤［11］，与欧美及国内学者的看法一致。

PTFL的初期临床症状常无明显特殊表现，因此初诊断时很难进行诊断，多为术后病理检查时才得到确诊，且在诊断过程中需要依靠基因重排等检查手段。本例患者在术前的临床表现及各项检查检验结果与其他腮腺区常见的肿瘤无明显的区别，仅表现为一无痛性缓慢增长的肿块，在术后通过病理检查等各项手段才最终得出PTFL的诊断。路萍等［31］在研究中发现，PET/CT对淋巴瘤诊断的准确率高达96.7%，应用到PTFL的诊断中是否仍然可以提高诊断的准确率，需要进一步的验证讨论。

PTFL中，免疫化学检查结果中CD20、CD10、Bcl-6表达通常为阳性，Bcl-2通常为阴性，但检索的文献中部分病例见Bcl-2表达，但无弥漫性表达，呈弱阳性［4］。LORSBACH等［6］报道，30%的PTFL为Bcl-2阳性，但是这些病例多为年龄>12岁的患者，并且伴有其他播散性疾病。日本的研究［11］也显示，PTFL患者中Bcl-2阳性表达者高达53%。

有关PTFL的发病机制尚没有明确的阐述，先前一篇文章［4］曾对发生在Waldeyer环的PTFL的发病机制提出猜想，认为可能与MUM1表达上调或者IRF4断裂相关。SCHMIDT等［12］对42例PTFL患者进行了全基因组的分析发现，PTFL的遗传复杂性较低，且TNFRSF14改变是其主要的遗传特征。随后大 量 学 者 的 研 究［7，13］发 现，IRF8、TNFRSF14、MAP2K1是PTFL中频繁发生的基因突变，其中SCHMIDT等［13］发现TNFRSF14和MAP2K1突变是PFL中最常见的基因突变，OZAWA等［7］提出IRF8突变在PTFL中可能是唯一的。还有学者［4］提出，PTFL遗传复杂性低可能与其缓慢的疾病进展密切相关。研究［14］发现，PTFL遗传学上Ig基因重排阳性。但是目前对于PTFL所涉及的基因改变仍尚无定论，需要进一步的研究。

PTFL在治疗及预后等方面与其他淋巴瘤有较大的区别，因此与其他疾病的鉴别诊断相当的重要，尤其是以下几种疾病：①高级别的FL：FL好发于成年及老年人，男女发病率没有明显差异，FL虽然也为惰性进展，但是病变较为弥散，较容易复发［15］。而PTFL的病变则多较为局限，FL在遗传学上表现为常见t（14，18）染色体异位［7］，另外FL几乎均表达Bcl-2［16］。②反应性滤泡增生性病变（RFH）：与PTFL具有较多的相同点，鉴别难度较高，也表现为明显的星空现象，但滤泡结构一般无明显异常［14］，虽然其镜下及免疫表型与PTFL难以区分，但是其Ig单克隆重排为阴性，可以此作为鉴别点。③儿童淋巴结边缘区淋巴瘤（PNMZL）：1997年被首次报道，也为2016年WHO淋巴瘤分类的新增类型，PTFL滤泡常呈背靠背的分布模式，而PNMZL少见，PNMZL滤泡间通常显示较低的Ki-67增殖率，PNMZL肿瘤细胞的CD10、Bcl-6常为阴性，并可见Bcl-2表达，约占50%。④呈滤泡性增长的伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤：大B细胞淋巴瘤也是2016年WHO淋巴瘤分类的新增类型，无明显性别优势，镜下常缺乏“星空”现象，IRF4、MUM1通常为强阳性，遗传分子分析表现为IRF4重排［17］。

目前对于PTFL患者的治疗，仍然缺乏明确的治疗指南或者专家共识，所能检索的文献也只限于病例报告和病例回顾分析，目前各报道中提出的治疗方案均得到了较好的治疗效果，但该疾病的最佳治疗方案尚无定论。近年来提出了多种方法，例如手术切除后配合经典化疗、免疫化疗、放射治疗、观察等待等。另外，一些新兴的针对淋巴瘤的治疗方案逐渐兴起，但由于PTFL病例较为稀少，因此缺乏针对性的实验研究来验证具体的疗效。①环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松（CHOP）方案：作为经典化疗方案，CHOP在PTFL患者中的应用国内外的学者都进行了尝试，国内学者姜健等［18］曾报道1例PTFL采取CHOP方案治疗后达到完全缓解的病例，国外学者LORSBACH等［6］对患者同样采取CHOP方案治疗也取得了良好的预后，可见对于原发病灶单纯的患者，行手术切除后联合术后全身化疗有较好的疗效，预后也较好，患者可以长期的无病生存。②免疫化疗：随着利妥昔单抗的引进，使得FL患者的预后得到了较大的改善，FL的生存率在近几十年里得到了很大的提高，近几年出现将利妥昔单抗应用到PTFL的治疗中，例如R单药治疗、R-CHOP、R-COP等，并且取得了较好的治疗效果［19］，虽然利妥昔单抗的应用在目前的报道中均取得较好疗效，但是其在体内的作用机制尚未明确，缺乏有力的证据来评估其安全性。由于PTFL的患者多为11岁左右的儿童［3］，无法评估是否能耐受利妥昔单抗产生的不良反应，因此利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗方案是否为最佳选择，亦或是否产生不可预估的潜在影响，仍不得定论。但是在本例中，患者行利妥昔单抗治疗的过程中反应良好，无不良反应，随访过程中未出现疾病进展。③放射治疗：也有学者对PTFL采取了放射治疗的措施，但是仅接受单纯放射治疗的资料很稀有，仅有的几例报道虽然获得好的结果，患者年龄也多数超过18岁，详细的放疗剂量以及患者的耐受状态没有进行详细的记录描述［12］。ATTARBASCHI等［20］却提出了不同的看法，他认为由于大量的病例都表现了其良好的预后，局部放射治疗完全不适合PTFL。但是两种观点均缺乏充足的事实论证。④观察—等待方案：近几年观察—等待治疗方法逐渐流行起来，有学者［3］报道了仅对原发灶进行手术切除而长期无病生存的病例。国内学者郑媛媛等［5］报告中，51岁的成年PTFL患者未采取手术等任何治疗措施，仅做观察，随访的4个月中无疾病进展，但后续的随访该作者未在文献中表述。本例患者发生在腮腺区，而对于之前报道的发生在腮腺区的PTFL虽然大多仅进行了肿物的完整切除，但是对于手术过程中腮腺区的处理不同学者提出不同看法，CHOI等［21］曾报道过原发于腮腺区的PTFL，选择了采取手术将腮腺切除，术后进行观察—等待。PARK等［22］在他们报告中表示不必将腮腺完全切除，而是建议进行肿块完整切除并且进行浅表腮腺切除术，因为腮腺淋巴瘤并不是真正的腮腺肿瘤，术后病理中直接浸润腮腺的现象很少见［9，23］。本例患者在术中仅进行了肿物的完整切除。虽然目前对于PTFL的最佳治疗手段尚无定论，目前最主流的选择为观察—等待方案，但是其仍无法成为明确的治疗指南。⑤苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案：NCCN指南中将BR方案作为一类淋巴瘤化疗推荐方案，并且有学者［24］将BR方案与R-CHOP进行了对比，BR方案的无进展生存期（PFS）更长，耐受更佳，但是目前没有将BR方案运用到PTFL的治疗中的报道，苯达莫司汀在国内未上市，因此对于在PTFL中是否能得到更好的疗效以及是否产生或产生怎样的不良反应等无法进行相关的研究。⑥高热能治疗：最近有很多学者将高热能应用在淋巴瘤治疗上，多将热能与化疗药物联合应用，并得出结论高热能不仅能提高免疫力，还有加强化疗药物的效能，阻止肿瘤扩散的作用，但是其在PTFL的治疗中是否能够得到同样的效果，需通过进一步的实验研究证明。⑦中医药治疗：近几年中医药治疗逐渐被应用在肿瘤的治疗中，并且有研究［25］指出中医药治疗具有独特的优势，国内甘欣锦等［26］运用“扶正化痰，解毒散结”的治疗方法将中医药治疗运用到FL的治疗中，并且在5年的随访中，患者长期无瘤生存，并提出对于无明显治疗指征的FL患者，均可以尝试中医药治疗的方法。因此对于对于临床症状不明显，且预后等极佳的PTFL患者，是否可以应用中医药手段来获得更好的预期，希望能在未来得到相关专业学者们的科学验证。

PTFL的预后与成人FL明显不同，FL易复发［15］且可能转化为更具侵袭性的淋巴瘤，而PTFL的复发及转化均很少见［3］，PTFL在手术切除后化疗或者完全切除后，存活率超过95%［3］，有文献报道5年无事件发生的概率>90%［3］。FERRY等［27］发现，Bcl-2阳性的患者预后较差，他们表现的更像成人FL。OSCHLIES等［3］还发现，Bcl-2阳性的PTFL提示肿瘤呈侵袭性生长。但是KOBAYASHI等［11］认为，Bcl-2的表达与患者的预后无相关性，Bcl-2的弱阳性表达可能为不良预后的指标，但是其影响机制尚不明确，其是否具有临床参考价值待进一步的临床研究。对于PTFL预后的影响因素目前尚不明确，国内外均未见相关研究。

综上，PTFL是一种新型独立的淋巴瘤类型，多发生于青少年男性，多发生在头颈部淋巴结及扁桃体，腮腺区罕见，其临床表现无特殊性，很难在术前有初步的判断，临床上确切诊断也仅局限在术后，Bcl-2（+）不能作为诊断PTFL的特征性表现，因为部分PTFL患者仍然表现为Bcl-2（+），并且Bcl-2（+）可能预示着相对较差的预后。总体来说，PTFL仍是一类预后较好的淋巴瘤类型，目前对于其治疗最主流的方案为观察—等待方案，其他治疗措施例如经典化疗、利妥昔单抗为主的免疫化疗等均也取得较好的效果。PTFL作为一种最新确立的疾病类型，对其发病机制、病理表现、基因改变、治疗方法、预后影响因素等问题至今均缺乏有力的认知和阐释，随着现代技术的发展及科研人的努力，各类型的检测手段一定也会不断的提高，或者有更加准确敏感的技术问世，这些问题终将有一日会被更好的解决，帮助我们对这种疾病进行更加有效的诊断和治疗。