放射性核素分子成像在肿瘤精准诊疗中的临床应用*

韩兆国 阿荣 王竞 刘想 乔丽娜 柯明星 关正其 邬哲溪 孙夕林

肿瘤精准医学是近年来发展的全新理念，与传统的肿瘤诊疗相比，其可对肿瘤患者提供更个性化的医疗服务，包括个体化的医疗决策与临床管理、治疗方案的制定、调整及优化等，可显著延长肿瘤患者的生存期，减少不良反应，提高患者生存质量，在肿瘤治疗领域已经取得突破性的进展[1]。精准诊断是实施精准治疗的必要前提。然而，肿瘤精准医学的整体有效率往往受限于精准诊断技术的准确性：如病理活检的取样局限，难以反映肿瘤空间异质性，患者耐受性和可重复性差，难以实现全程动态监测，且有转移风险等。因此，肿瘤精准医学亟需一种更加精准、无创、重复性高的精准诊断技术。

分子影像学是利用靶向探针特异性识别体内分子靶点并进行活体显像，进而开展定性和定量研究的学科。常见放射性核素分子成像技术主要包括正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）、单光子计算机发射断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）等，可对包括基因、蛋白和细胞等水平关键靶点进行实时定量监测[2]。分子影像将肿瘤分子水平的定性、定量检测和影像学解剖定位进行了高效整合，更加直观地揭示肿瘤恶性生物学行为相关分子机制，可用于肿瘤在体分子分型、指导肿瘤靶向治疗、动态调整治疗方案等，已成为一个极其重要的前沿领域（图1）[3]。分子影像借助特异性分子成像探针在体、定性定量可视化肿瘤诊疗关键分子靶点，实现肿瘤精准诊断。同时，无创地在分子水平对肿瘤进行分子分型（关键分子靶点），将患者依据分子分型进行亚分类，进而指导患者实施兼顾整体和分子水平特征的个体化治疗、检测及预后评估。

图1 肿瘤分子影像精准诊疗理念

肿瘤分子影像学发展迅速，已经在临床前及临床转化研究中取得了突破性的成果，尤其是放射性核素分子成像技术应用于全身无创在体分子分型，本文将重点综述肿瘤放射性核素分子成像在临床应用及处于受试阶段的研究进展（表1）。

表1 不同分子成像探针在临床试验中的转化应用情况

1 肺癌分子成像与精准诊疗

1.1 EGFR 靶向分子成像

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌发生发展的关键分子靶点，对于携带EGFR 激活突变的肺癌患者，EGFR 靶向治疗临床收益可明显优于传统化疗，而相对于通过手术或穿刺活检获取病理组织检测病灶EGFR 突变状态,EGFR 分子成像对肺癌患者EGFR 突变的无创活体检测具有较大价值[4]。在一项非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的临床试验中，11Cerlotinib[第一代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI ）]PET/CT成像相较18F-FDG PET/CT 可以识别出更多病灶[5]。此外，3 例11C-erlotinib 高摄取的患者在erlotinib 治疗12 周后呈现出肿瘤完全缓解，而11C-erlotinib 低摄取的患者在erlotinib 治疗12 周后则有不同程度的恶性进展。另一项针对10 例NSCLC 患者的11C-erlotinib PET 分子成像研究探讨了11C-erlotinib 的摄取水平与活化的EGFR 突变表型的相关性[6]。结果显示，5 例经免疫组织化学证实的EGFR 19 外显子缺失突变患者的11Cerlotinib 摄取显著高于EGFR 野生型患者，中位标准摄取值（standard uptake value, SUV）：1.76（1.25～2.93）vs. 1.06（0.67～1.22）。该研究为11C-erlotinib PET 分子成像用于鉴定携带对erlotinib 治疗敏感的EGFR 19 外显子缺失突变NSCLC 提供了初步证据。

尽管上述研究均显示基于放射性标记EGFRTKI 类似物的分子成像在筛选EGFR-TKIs 治疗的优势人群和评估治疗反应等方面存在巨大潜力，但仍需更为系统、更大规模的临床研究来证明分子成像在精准医学中的应用价值。Sun 等[7]进行了一项规模更大的临床试验（n=75），将一种新型的EGFR 活化突变靶向的PET 分子成像探针18F-MPG（第一代EGFR-TKI PD153035 类似物）用于定量评估经过基因检测证实携带EGFR 活化突变的原发性和转移性NSCLC患者的EGFR 分子分型。研究显示，EGFR 活化突变患者的18F-MPG 摄取显著高于EGFR 野生型患者，并且18F-MPG 摄取水平与基因检测结果的一致性高达84.29%。此外，研究发现，18F-MPG SUVmax≥2.23 的患者对EGFR-TKI 的治疗反应率较高（81.58%），并且无进展生存期（progression-free survival，PFS）较长（348 天），而18F-MPG SUVmax＜2.23 的患者对EGFRTKI 的治疗反应率较低（6.06%），PFS 也较短（183 天），这表明18F-MPG PET 分子成像在EGFR 精准分子分型、筛选靶向治疗受益人群以及疗效监测方面都具有重要价值。虽然同样是放射性核素标记的EGFR-TKI，其在EGFR 激活突变的检测准确性方面均展示出重要价值，然而18F-MPG 比11C-erlotinib 具有更大的临床转化潜力，主要由于18F 半衰期（T1/2）约109.8 min 非常适合成像，在分子成像探针制备、患者准备、动态扫描，甚至长时间点的延迟扫描等方面均优于11C（T1/2=20 min）。

1.2 免疫检查点靶向分子成像

近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，可对多种肿瘤类型产生持久疗效，尤其是针对免疫检查点程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）及程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的免疫治疗已开展大量临床试验，且有多种药物获批进入临床，然而由于免疫组织化学检测取样的限制，尚无法对PD-1/PD-L1 治疗受益患者进行准确预测[8]。而PD-1/PD-L1 分子成像可精准检测肿瘤患者全身病灶，从而进行分子分型，筛选受益患者。最近，Bensch 等[8]公布89Zr-atezolizumab（PD-L1 单抗）PET 成像在三种类型癌症患者（包括9 例NSCLC、9 例膀胱癌、4 例乳腺癌）中的首次临床试验结果，证实89Zr-atezolizumab PET 用于预测PD-L1 阻断治疗疗效的可行性。在接受atezolizumab 治疗过程中，肿瘤完全缓解和病灶明显减小的病灶摄取89Zratezolizumab 比肿瘤立即进展的病灶摄取高2 倍以上，表明肿瘤89Zr-atezolizumab 的摄取与atezolizumab 治疗疗效具有良好的相关性。此外，89Zr-atezolizumab PET 分子成像不仅在预测免疫治疗疗效方面表现出良好性能，而且可以检测到肿瘤免疫靶点的异质性分布。Niemeijer 等[9]对13 例晚期NSCLC 患者进行了基于PD-L1 特异性靶向蛋白的18F-BMS-986 192 和基于PD-1 抗体的89Zr-nivolumab PET 分子成像。结果显示，对免疫治疗有应答患者比无应答患者呈现出更高的18F-BMS-986 192 摄取（SUV: 4.3vs.2.2），89Zrnivolumab PET 分子成像中也观察到类似的结果。

1.3 整合素αvβ3 靶向分子成像

整合素αvβ3受体在包括肺癌在内的多种癌症中过表达，在促进、维持和调节肿瘤血管生成方面发挥重要作用，αvβ3靶向治疗可显著抑制肿瘤生长，并促进肿瘤消退，αvβ3分子成像在筛选抗肿瘤血管生成药物（如cilengitide 和 bevacizumab）方面具有重要价值[10]。一种新型SPECT 分子探针99mTc-3P-RGD2（αvβ3特异性多肽二聚体）被用于23 例晚期NSCLC 患者的整合素αvβ3靶向分子成像，以预测抗血管生成药物bevacizumab 的治疗效 果[11]。结果显 示，99mTc-3PRGD2SPECT 分子成像具有较高的灵敏性、特异性和阴性预测值（81.8%、91.7% 和84.6%），基于99mTc-3PRGD2SPECT 分子成像定义的无进展组患者相较于治疗无效组获得明显延长的PFS（5.6 个月vs.3.4 个月，P＜0.001）和总生存期（overall survival，OS）（17.1个月vs. 8.6 个月，P＜0.001）。鉴于EGFR-TKI 兼有抑制血管生成下游信号通路的作用，一项纳入18 例晚期肺腺癌患者的临床研究探讨了99mTc-3P-RGD2SPECT 在评估EGFR 靶向治疗早期应答和预后方面的潜在价值[12]。99mTc-3P-RGD2SPECT 分子成像显示无进展组患者治疗前后的肿瘤/邻近正常组织（tumor/background，T/B）的探针摄取比值变化较小（8.9%），同时有较长的PFS（18 个月），而进展组患者T/B 比值变化较大（76.1%），这也意味着治疗无应答并且PFS 更短（7个月）。

2 脑胶质瘤分子成像与精准诊疗

2.1 肿瘤新生血管分子成像

恶性胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，其生存率、治疗效果和预后往往因肿瘤靶点的不同而有很大差异。肿瘤新生血管靶向成像[其主要靶点包括整合素αvβ3、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）]可通过描绘肿瘤新生血管特征指导抗血管生成药物（cilengitide 和 bevacizumab 等）的应用[10]。在一项针对多形性胶质母细胞瘤患者（n=17）的临床试验中，18F 标记的聚乙二醇化RGD 二聚体（18F-FPPRGD2）被用于监测bevacizumab 治疗[13]。患者在bevacizumab 治疗前及治疗后第1、6 周分别接受18F-FPPRGD2PET 成像，结果显示治疗后第1 周肿瘤对18F-FPPRGD2的摄取与治疗前相比明显下降[（2.1±0.8）vs.(1.3±0.8)，P=0.025]，但与第6 周的摄取无差异（P=0.673），提示18F-FPPRGD2PET 分子成像在bevacizumab 治疗第1 周时就能监测到治疗反应，有助于临床上及时评估是否需要继续或停止抗新生血管治疗。此外，经bevacizumab 治疗后，肿瘤对18FFPPRGD2摄取下降达59.8%的患者生存期明显高于下降4.8%的患者（34 个月vs. 2 个月），表明18F-FPPRGD2PET 评估抗肿瘤新生血管治疗预后的潜力。此外，Jansen 等[14]还通过89Zr-bevacizumab PET 分子成像验证了bevacizumab 药物可以到达弥漫性脑桥胶质瘤患儿的肿瘤中，同时观察到bevacizumab 的药物传递和异质性分布。

2.2 免疫分子成像

细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）正成为癌症免疫治疗的主要手段，然而CTLs被注射进入患者体内后监测困难，因此无法对其疗效、活性及分布进行有效评估，而活细胞分子成像则可对其进行有效监测[15]。Gambhir 团队等合成了一种单纯疱疹病毒1 型胸苷激酶（herpes simplex virus type-1 thymidine kinase，HSV1-TK）靶向的新型PET 分子成像探针18F-FHBG（9-[4-[18F]fluoro-3-(hydroxymethyl)butyl] guanine），并通过基因工程使CD8+CTLs表达HSV1-TK[15]。18F-FHBG PET 成像可以通过追踪表达HSV1-TK 的CD8+CTLs 监测CTLs 的细胞活性和胶质瘤扩散的程度。结果显示，胶质瘤患者在输注CTLs 治疗后，病灶摄取18F-FHBG 显著增加5～15倍，而在未治疗的肿瘤中，18F-FHBG 摄取仅轻度增加，该研究对于精准免疫治疗以及监测治疗性免疫细胞活力和体内转运途径等提供了新的指导策略。

3 前列腺癌分子成像与精准诊疗

前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种在前列腺癌（prostate carcinoma，PCa）中广泛表达的特异性细胞表面糖蛋白，其表达水平与肿瘤的分期、分级、治疗反应和预后密切相关，并且近年来基于放射性标记PSMA 配体的PSMA 靶向分子成像在精准诊疗中的应用也越来越广泛[16]。在原发性PCa 的检测和定位方面，Hicks 等[17]回顾性分析了PCa 患者行根治性前列腺切除术前的68Ga-PSMA-11 PET/MRI 和多参数MRI 成像数据，结果显示，68Ga-PSMA-11 PET/MRI 和多参数MRI 对PCa 病灶精准定位的准确率分别为74% 和50%，初步验证68Ga-PSMA-11 PET/MRI 在检测PCa 方面优于多参数MRI。在精准检测转移性淋巴结和PCa 分期方面，68Ga-PSMA PET 分子成像也显示出比常规影像检查更优的诊断准确率（88.5%vs.72.3%），体现了其在精准清扫转移性淋巴结中的应用潜力，这对于根治性PCa 手术至关重要[18]。在监测PCa 放疗的复发性病变方面，Boreta 等[19]在125 例PCa 患者的回顾性研究中，评估了基于68Ga-PSMA-11 PET 分子成像检测早期复发病灶的可行性，结果显示68Ga-PSMA-11 PET成像额外检出了标准放疗区域所遗漏的38 例患者（30%），这将极大改善根治性前列腺切除术后放疗的设计和应用。在PCa 患者的个体化管理方面，一项对197 例患者的前瞻性研究显示，68Ga-PSMA-11 PET 分子成像改变了69% 的患者分期，影响了57%的患者管理，充分体现了其在优化PCa 精准分期和个体化治疗方面的巨大潜力[20]。

邹思娟等[21]通过对24 例中高危PCa 患者的回顾性分析，发现68Ga-PSMA PET/CT 成像和MRI 对中高危PCa 原发灶检出率均为100%，但68Ga-PSMA PET/CT 成像在淋巴结及骨转移的检测率优于MRI，可为中高危PCa 提供准确的术前诊断和分期信息。田蓉蓉等[22]对45 例可疑生化复发的低前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平（＜2.0 μg/L）PCa 患者的18F-PSMA-1007 PET/CT 成像进行回顾性分析，以评估其对低PSA 水平PCa 复发的检测价值。结果显示18F-PSMA-1007 PET/CT 诊断PCa 复发的灵敏度和准确率分别为100%、 97.78%,且18F-PSMA-1007 摄取水平与血清PSA 值、危险度分组呈正相关（r=0.394 、0.384 ， 均P＜0.05 ） 。 表 明18F-PSMA-1007 PET/CT 用于检测低PSA 水平的前列腺癌生化复发的重要价值。

最近，18F 标记靶向PSMA 小分子化合物的临床研究越来越多，为靶向PSMA 分子成像更广泛的临床应用奠定了基础[23]。Giesel 等[24]还对12 例PCa 患者进行了前瞻性研究，比较了PSMA 靶向小分子探针18FDCFPyL 与18F-PSMA-1007 PET 成像个体间差异，结果显示18F-DCFPyL 与18F-PSMA-1007 PET 分子成像在所有患者中均检查到相同的PSMA 阳性病变，而两种分子成像探针在原位肿瘤、转移性淋巴结和骨转移中SUVmax差异均无统计学意义。研究结果表明，18FDCFPyL 和18F-PSMA-1007 PET 分子成像对PCa 具有相似的诊断能力和稳定性能。在PSMA 靶向诊疗一体化方面，Hofman 等[25]报道了一项单臂Ⅱ期临床试验，试验对象为30 例转移性去势抵抗性PCa 患者，这些患者接受68Ga-PSMA-11 PET 分子成像以探查PSMA 高表达位点，然后进行177Lu-PSMA-617 的定向放射治疗。结果显示，17 例（57%）患者中PSA 下降≥50%，13 例（43%）PSA 下降≥80%，29 例（97%）治疗反应良好。结果表明，对转移性去势耐药PCa 患者PSMA 靶向分子成像引导下的177Lu-PSMA-617 治疗具有病灶定位准确、疗效显著的特点，更重要的是这种新型联合诊疗策略较传统非靶向放射性核素治疗具有不良反应小的优势。

4 乳腺癌分子成像与精准诊疗

4.1 雌激素受体靶向分子成像

研究表明，雌激素受体（estrogen receptor，ER）的表达水平与乳腺癌的良恶性程度密切相关，可用于指导乳腺癌的个体化治疗以及预后评估[26]。18F-FES 是一种基于雌二醇的ER 靶向PET 分子成像探针，其检测病灶ER 表达水平的灵敏性和特异性分别为85%和75%，在一项48 例早期浸润性乳腺癌患者的临床试验中，18F-FES PET 成像成功鉴别出乳腺癌的原发灶和转移灶[27]。随后，van Kruchten 等[28]利用18F-FES PET 分子成像评估转移性乳腺癌患者的靶向治疗疗效以及肿瘤进展情况，转移性乳腺癌患者在接受ER拮抗剂氟维司群（fulvestrant）治疗前和治疗期间分别进行18F-FES PET 成像。结果显示所有入组患者治疗前的基线PET 扫描共检出131 个病灶，中位SUVmax= 2.9，然而fulvestrant 治疗开始后病灶间摄取差异变化较大（-99%～60%），但18F-FES 的中位SUVmax下降＜75% 以及残留摄取SUVmax≥1.5 的患者往往被证实存在肿瘤进展，而18F-FES 摄取下降超过75%的患者则有着显著的临床获益和更长的PFS。此外，fulvestrant 两次给药治疗后即可被检测到治疗效果，显示出18F-FES PET 用于ER 靶向治疗早期疗效评估的潜力。此外，18F-FES PET/CT 分子成像在临床个性化治疗管理中也具有重要价值[29]。合理应用18FFES PET 成像可以优化乳腺癌患者的分期、分型和治疗策略的制定，从而避免无效治疗。

4.2 HER-2 靶向分子成像

在另一项临床Ⅱ期前瞻性多中心研究中，Gebhart 等[30]通过89Zr-trastuzumab[ 人表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）单抗]PET 成像评估了HER-2 阳性乳腺癌患者接受新型HER-2 靶向抗体-药物偶联物trastuzumab emtansine（T-DM1）治疗后的疗效。结果表明，89Zrtrastuzumab PET 成像检出的39 例HER-2 阳性患者中，有28 例在T-DM1 给药3 个周期后有客观反应（阳性预测值为71.8%），当89Zr-trastuzumab 与18F-FDG PET 成像联合应用时，患者阳性预测值增加到100%。除上述大分子探针外，分子量更小的亲合体（affibody）亦被用来进行HER-2 表达水平的评估。Cai 等[31]报道一种99mTc 标记的HER-2 特异性亲合体，通过SPECT/CT 成像检测乳腺癌患者的病灶摄取与术后病理所检测HER-2 表达的对比分析，表明该99mTc 标记的亲合体探针对乳腺癌HER-2 检测灵敏性为80%，特异性和准确率分别为60%和70%。而当肿瘤直径＞12 mm 时，诊断灵敏性为100%。

5 结语及展望

通过上述肿瘤分子成像临床转化应用的代表性成果综述，足见分子影像在精准医学领域愈加重要，可通过以下途径促进肿瘤精准诊疗的临床实践：1）检测特异性诊断及治疗分子靶点，筛选精准治疗优势人群；2）实时、动态监测肿瘤诊疗分子靶点的丰度、肿瘤代谢、增殖、乏氧以及血管新生等恶性生物学行为及微环境方面的变化，有助于早期精准评估治疗反应、指导治疗策略的实施和建立、优化患者管理；3）是在体水平精准评价药效学和药代动力学的最佳技术，用于优化剂量方案；4）精准的预后判断及评估。然而，尽管放射性核素肿瘤分子成像技术在临床转化方面已经取得突破性的成果，并逐渐被用于肿瘤精准医学策略的临床实践，其进一步的发展依然面临着诸多挑战，如更加精准、高效、安全的分子成像探针的制备和质控，分子成像设备研发，分子成像中心的建设及运营维护，放射性防护等。这些问题涵盖核医学、影像医学、临床医学、放射化学、材料学、药学、工程物理学以及统计学等在内的多学科、跨专业交叉合作需求。另外，当下单中心、小规模临床试验仍需扩大及推广至多中心评价评估。相信随着分子影像技术不断更新与发展，上述瓶颈问题终将被克服，肿瘤分子成像的常规临床应用，必将对精准医学模式产生巨大影响，具有广阔的发展及应用前景。