晚期上皮性卵巢癌初始治疗相关预测手段研究进展*

潘璐璐 陈昌贤 综述 李力 审校

上皮性卵巢癌（卵巢癌）是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，其死亡率高居首位，严重威胁到女性的生命和健康。理想的初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）以及规范足疗程的术后辅助化疗，得到美国国立综合癌症网络（NCCN）的极力推崇[1]。但约70%患者初诊时已属晚期，并多合并远处转移，初始手术时很难达到理想的肿瘤细胞减灭（即R0 切除）。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可减轻肿瘤负荷，为后续的间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）创造有利条件。多项研究表明，虽然NACT 不能提高患者生存期，但可以提高手术R0 率，使围术期并发症的发生率和死亡率均显著降低70%～80%[2-3]。晚期卵巢癌初始治疗方案选择的争议由来已久，尽管NACT 得到国际上的公认，但有关其使用指征及疗效仍存在主观上的不同认知，临床上仍有NACT 使用不当的现象。在选择初始治疗方案时，应主要考虑肿瘤负荷及患者的自身状况，即何种病灶可以切净，何类患者可以耐受预期的PDS。为避免主观臆断，迫切需要寻找客观的预测手段。因此，本文将就晚期卵巢癌初始治疗及预后相关预测手段进行综述，为临床实践提供参考。

1 预测手段及意义

1.1 化疗敏感性

肿瘤标记物HE4 及CA125 是现阶段最常用于化疗敏感性预测的指标，3 个疗程NACT 后HE4＜115 pmol/L 和CA125＜35 U/mL，预测铂类敏感性的特异度分别为68.7%和57.9%，灵敏度分别为92.9%和90.9%[4-6]。乳腺癌易患基因（breast cancer，early onset，BRCA）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociated protein，MRP）1 和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、核苷酸切除修复交叉互补基因（excision repair cross-complementation，ERCC）1 及B 淋巴细胞 瘤-2（B-cell lymphoma-2，Blc-2）基因等均与铂类耐药相关，可作为化疗敏感性的潜在生物标志物，其中BRCA 突变者对化疗更敏感，总生存期（overall survival，OS）更长，高表达的MRP1、ERCC1、Blc-2 及低表达的BCRP 与化疗耐药相关[7-9]。

1.2 手术满意率

基于CT 放射学参数的评估及腹腔镜探查均可用于预判R0 率。Suidan CT 评分[10]是包含3 个临床特征及8 个CT 特征的无创评估方案（表1），若评分＜3分建议PDS，反之则选择NACT 及IDS。Fagotti 腹腔镜评分[2,11-12]包含7 个参数（表2），每个参数赋值2 分，总分即为腹腔镜预测值（laparoscopic predictive index value，PIV）。若分值＜8 分建议PDS，反之则选择NACT 及IDS。同时Fagotti 等[2]还提出预测术后并发症的模型（表3），6～8 分为高危组，3～5 分为中危组，0～2 分为低危组，高危组建议行NACT 及IDS。在2020年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上，梅奥中心提出的风险分类算法[13]，结合患者的临床分期、手术范围及严重合并症等进行评估。并需符合下列三条标准中任一：1）白蛋白＜3.5 g/dL；2）年龄≥80 岁；3)年龄为75～79 岁，且符合ECOG 评分＞1 分、Ⅳ期（肝实质或肺脏转移）、可能需要复杂手术（即不仅仅行子宫、双侧输卵管卵巢或大网膜切除）的任一条，则认为与PDS 相关的发病率或死亡率为高风险，建议NACT 及IDS，反之首选PDS。若最近（时间＜6 个月）接受过剖腹、心梗、支架或静脉栓塞手术，也建议NACT。

表1 Suidan 评分[10]

表2 Fagotti 腹腔镜评分[2,11-12]

表3 Fagotti 术后并发症预测模型[2]

1.3 预后评估

基于CA125、HE4 和卵巢恶性肿瘤风险模型（risk of ovarian malignancy algorith，ROMA）的预测模型可有效预测卵巢癌预后。在转移或复发患者中，CA125、HE4 和ROMA 指数显著升高[14-15]。系统性免疫炎症反应与癌症进展密切相关。中性粒细胞与淋巴细胞之比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞之比（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、纤维蛋白原和中性粒细胞与淋巴细胞之比（fibrinogen and neutrophil lymphocyte ratio，F-NLR）、血小板与淋巴细胞之比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS）、系统免疫炎症指数（systemic inflammation index，SII）以及预后营养指数（prognostic nutrition index，PNI）等对预后均有一定的预测价值（表4）。其中，高NLR、F-NLR、MLR、PLR、SII、GPS 者OS 较短, 而低PNI 者PFS 较短，且高SII 与肿瘤复发密切相关[16-17]。另外，基于microRNAs 构建的预后风险评估模型也有较高的预测性能，miRNA-34a-5p 和miRNA-93-5p 降低可带来PFS 和OS 获益[18]。

表4 炎症评分的预测应用[16-17]

2 预测手段的使用及局限性

2.1 对于NACT 及IDS

化疗耐药是卵巢癌治疗失败的根本环节，导致治疗困难。在确定NACT 前，原发肿瘤对初次化疗的潜在反应是首要考虑的问题。有条件的医疗机构可检测BRCA1、ERCC1 等基因，以初步预判化疗敏感性，但因其预测性能尚不明晰，临床上未广泛普及，需更多的数据加以验证。根据Suidan 评分、Fagotti 评分评估手术R0 率，如CT 评分≥3 分或PIV≥8 分，则考虑NACT 及IDS。另外，根据梅奥中心的分类算法评估为高风险者，也建议选择NACT 及IDS。CA125、HE4 表达水平及下降程度预测NACT 化疗反应，如3 个疗程NACT 后CA125、HE4 降至正常，提示化疗敏感，治疗有效。

2.2 对于PDS

PDS 的抉择主要取决于手术能否达到R0。Suidan评分可初步评估R0 率，如评分＜3 分建议PDS，其评估总准确率为72%[10]。随着腹腔镜技术的发展，其诊断和治疗价值得到广泛认可。必要时可进行腹腔镜探查，如PIV＜8 分建议PDS。其评估总准确率为90%[11]，且与经腹手术一致，在很大程度上可避免初治患者非必要的剖腹探查，但对患者预后是否有影响，目前尚无明确的研究。Suidan 评分和Fagotti 评分主要关注的是肿瘤负荷、手术难易、手术团队能否胜任手术以及能否达到R0 等，虽广泛应用于临床，但国内外尚无统一定论，仍需大宗数据的验证。

手术切净率应首要考虑，但手术耐受性也不容忽视，绝大部分患者无法接受预期手术均是因为有严重合并症[19]。梅奥中心提出的分类算法将年龄、白蛋白、手术复杂性等纳入考虑，低风险者首选PDS。梅奥评分标准易于掌握，且能大幅减少腹腔镜评估患者的数量，使初治患者得到精准治疗，也大幅降低了手术死亡率，其临床可行性及预后效益极大。但其局限性在于评估肿瘤负荷不够精准，建议临床上将以上评分联合使用，使得手术决策精准有效。

2.3 对于预后评估

初始方案确定后，不论何种治疗模式下，在后续治疗中均要积极评估预后，既要注重结果，更要把握时机、关注过程。基于血清CA125、HE4 和ROMA 的预测模型可以评估化疗疗效，如经评估化疗不敏感，应积极干预，及时调整化疗方案及剂量。治疗完成后，基于血常规的炎症评分可初步评估复发风险，此评分简便价廉，有助于临床广泛应用。基于microRNA 模型对卵巢癌预后的预测提供了新的思路，但仍需更多数据加以验证。另外，围术期管理也需重点关注。由于卵巢癌手术范围大，器官组织功能恢复慢，导致IDS前后的化疗时机很难控制。化疗间隔＞10 周被认为可降低OS[20]。如何根据血液生化指标、营养状况等进行系统评估，以精准确定化疗时机，仍是当前的研究难点之一。

3 结语

综上所述，目前术前评估晚期卵巢癌手术R0 率，临床常用的有Suidan 评分和Fagotti 评分，而梅奥评分标准是将手术耐受性、手术相关并发症发病率及死亡率纳入考虑，可广泛在临床实践中推广。经评估，对于高龄患者、一般情况差、有严重内科合并症、无法耐受PDS，且肿瘤病灶广泛转移而无法切净的IIIc～Ⅳ期卵巢癌患者，宜考虑NACT 及IDS，反之则首选PDS。同时，临床上可通过CA125、HE4、ROMA 模型、炎症评分等，有效预测化疗敏感性及预后。目前，在分子研究中相关标志物，如耐药基因、microRNAs 等也提供了新的预测思路，但仍需更多研究加以验证。如预测预后不佳，可及时考虑二线化疗、免疫治疗、靶向治疗等。有效利用相关预测手段，使初治卵巢癌患者得到正确诊疗，以引领晚期卵巢癌的治疗进入精准时代，达到风险与获益的统一。