99Tcm-异腈脱氧氨基葡萄糖SPECT/CT在肺癌诊断中的临床研究*

王勤奋 秦将均 许有忠 王平 吴一清 邓镇生 李志伟 陈丽娥

肺癌的诊断和鉴别诊断是临床难点[1]。葡萄糖代谢显像以解剖图像方式显示肿瘤组织葡萄糖转运体异常增高的表达，对恶性肿瘤的诊断有较高的灵敏度和特异性[2]。目前18F-FDG PET/CT 已被广泛用于肺癌的早期诊断和鉴别诊断，但也存在假阳性、假阴性和可得性差、费用高的缺点[3]。近年来的研究显示99Tcm标记的氨基葡萄糖可以通过氨基己糖生物合成途径定位于细胞核内，有望带来超越18F-FDG 肿瘤显像的新时代，99Tcm-双半胱氨酸脱氧氨基葡萄糖（99Tcm-ethylenedicysteine deoxyglucosamine，99Tcm-ECDG）、99Tcm-异睛脱氧氨基葡萄糖（99Tcm-isonitrile deoxyglucosamine，99Tcm-CN5DG）是这一领域有代表性的放射性药物[2,4-5]。99Tcm-CN5DG 是一种使用简便、安全有效、性能优越的广谱肿瘤代谢显像剂[6-7]。本研究以外科手术、组织活检病理证实的影像结果为金标准，前瞻性评估99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的临床可行性和对肺癌诊断的效能。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2019年7月至2021年1月于三亚中心医院（海南省第三人民医院）住院的疑诊肺癌患者95 例，其中男性58 例，女性37 例，年龄30～83 岁，平均年龄（60.7±10.1）岁。研究得到本院伦理审查委员会的批准（文号20 190 627），取得了患者书面或口头知情同意。纳入标准：1）患者在2 周内完成99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和强化CT；2）外科手术或组织病理检查在影像评估后2 周内完成；3）组织病理、临床影像诊断良性者均经半年以上的治疗随访证实。排除标准：1）胰岛素依赖性糖尿病或注射99Tcm-CN5DG 前空腹血糖浓度＞7 mmol/L 者；2）接受放化疗者；3）肝肾功能不全者。95 例患者共97 个肺病损，80 个恶性病损中37 个（46.3%）经手术确诊，43 个（53.7%）经组织活检病理确诊；良性病损17 个中14 个（82.4%）经手术病理确诊，3 个（17.6%）经临床影像诊断并治疗后随访证实。

1.2 方法

1.2.1 药物制备 使用北京原子能研究所提供的90Mo-99Tcm发生器淋洗得到新鲜的Na99TcmO4。CN5-DG 由北京师范大学师宏药物研发中心以冻干药盒提供。取2 220～4 400 MBq/1～5 mL 的Na99TcmO4加入CN5DG 冻干瓶中（1 mg CN5DG、0.06 mg SnCl2·H2O、1 mg 柠檬酸钠、1mgL 半胱氨酸），进行100℃的水浴20 min，放置到室温后备用。放射化学纯度用γ 计数仪经纸层析法测定，标记率＞90%方可使用。

1.2.299Tcm-CN5DG SPECT/CT 注射99Tcm-CN5DG前患者需禁食6 h 以上，显像前仅允许高蛋白低糖饮食，经手背静脉注射99Tcm-CN5DG（14.8～22.2 MBq/kg）后平静卧位休息，显像前使用无糖水800～1 000 mL 水化，3～4 h 后行锁骨上至肾上腺SPECT/CT。使用Siemens 公司SymbiaT16 型SPECT/CT 仪，配低能高分辨准直器，采集参数为5.6°/帧、25 s/帧、180°非圆形轨道旋转、256×256 矩阵，使用迭代法重建图像。胸部低剂量螺旋CT（130 kV，50 mAs）用于衰减校正和解剖定位。使用Siemens 公司Syngo 工作站获得SPECT/CT 融合图像。在静脉注射99Tcm-CN5DG 和显像过程中记录任何相关的不良反应。

1.3 强化CT

使用GE 公司750 型宝石CT，肘静脉注射造影剂优维显（300 mg/mL）100 mL，流速2 mL/s。30 s 后自锁骨上至肾上腺连续扫描，采集参数为120 kV、230 mA、螺距1，使用3.0 mm 层厚进行图像重建。图像以纵隔窗、肺窗显示。

1.4 影像分析

由两位有经验的核医学科和放射科医师进行图像判读，诊断不一致时以讨论达到一致的结果为准。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的判读：用目视法结合半定量参数法判读。半定量参数为肺病损和正常肺组织的摄取比值（target to non-target，T/NT）。应用感兴趣体积（volum of interest，VOI）技术，在Siemens 公司Syngo 工作站以专门软件自动勾画50%阈值肺病损和正常肺对照的VOI，得到放射性计数并计算T/NT，当T/NT≥1.2 时判定为阳性。强化CT 的判读：据病损的内部、周围、强化等特征综合判读。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。定量数据表述为平均值±标准差，定性数据表述为百分比。两样本均数的比较采用t检验，分类数据的比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的生物学分布和安全性

95 例肺病损患者99Tcm-CN5DG SPECT/CT 显像质量均良好。胸部断层显像见正常心肌、肺无明显99Tcm-CN5DG 摄取，肝脏、脾脏、关节滑膜、骨骼、肌肉和血本底有少量99Tcm-CN5DG 分布，肾脏、胆囊、肠道见较多99Tcm-CN5DG 分布。心肌、肺、骨骼、肌肉和血本底的低背景可以容易地鉴别肺部、纵隔病损。在99Tcm-CN5DG 的注射和显像过程中无不良反应的报告。

2.2 肺部病损的病理和临床随访结果

97 个肺病损中，80 为例恶性，其中腺癌63 例、鳞癌11 例、神经内分泌癌3 例、其他3 例。17 例为良性，包括肺炎性假瘤6 例、结核瘤5 例、错构瘤3 例、硬化细胞瘤2 例、真菌感染1 例。

2.3 肺良恶性病损和肺癌不同病理类型的T/NT比较

良性病损T/NT 为1.49±0.86（1.0～3.5），恶性病损T/NT 为3.25±1.72（1.1～10.0）。恶性病损的T/NT明显高于良性病损，差异具有统计学意义（P＜0.001）。将80 个肺癌病灶分为腺癌、鳞癌和其他类型癌（神经内分泌癌、腺鳞癌、小细胞癌、大细胞癌）3 组，各组肺癌原发灶的T/NT 分别为2.97±1.56、4.14±2.15、4.50±1.59，腺癌的T/NT 显著低于鳞癌和其他类型癌（P分别为0.035、0.026），鳞癌和其他类型癌的T/NT 无显著性差异（P=0.723）。

2.4 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和强化CT 诊断肺癌效能的比较

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 诊断肺癌的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值均高于强化CT，其中灵敏度、准确性、阴性预测值的差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和强化CT 诊断肺癌的各项指标

2.5 典型病例

病例1～3 为SPECT/CT、强化CT 均真阳性；病例4 为SPECT/CT 真阴性、强化CT 假阳性，分别见图1～4。病例1 肺腺癌原发灶和纵隔4 区稍大转移淋巴结异常99Tcm-CN5DG 浓聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 诊断了肺癌并纵隔淋巴结转移，为术后病理所证实；病例2 肺腺鳞癌原发灶异常99Tcm-CN5DG 环形摄取增高，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地显示了肺癌肿瘤活性细胞位于周边环形区域，中心部位为坏死纤维化，为组织活检病理所证实；病例3 肺腺癌原发灶异常99Tcm-CN5DG 浓聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地区分了肺门恶性肿瘤与肺不张的边界，而强化CT 显示右上肺门占位轻度强化，肿瘤边界不清；病例4 肺错构瘤右下肺病损99Tcm-CN5DG 摄取未见异常增高，而强化CT 显示浅分叶病损异常强化。

图1 病例1：50 岁女性，右上肺腺癌

图2 病例2：61 岁男性，右上肺腺鳞癌

图3 病例3：50 岁男性，右上肺腺癌

图4 病例4：73 岁女性，右下肺错构瘤

3 讨论

强化CT 可以显示肺病损的周围、内部和血流特征，但是作为形态学方法其对病损的良恶性鉴别缺乏特异性[1]。新型广谱肿瘤代谢显像剂99Tcm-CN5DG可以早期、特异性探测恶性肿瘤，在恶性肿瘤出现形态学改变之前就可以通过探测异常增高的葡萄糖代谢来诊断和鉴别恶性肿瘤，荷瘤动物的临床前研究显示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 可以清晰地显示直径3～5 mm 的恶性肿瘤病灶[6-7]。本研究显示99Tcm-CN-5DG 在肺恶性病损的摄取明显高于良性病损。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 诊断肺癌的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值均高于强化CT，其中灵敏度、准确性、阴性预测值的差异具有统计学意义。不仅证实了99Tcm-CN5DG SPECT/CT 优越的诊断效能，而且也显示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 提供了肺癌诊断的其他重要信息。如病例1 经99Tcm-CN5DG SPECT/CT提供了优于强化CT 重要的区域淋巴结分期信息；病例2 经99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地显示了肺癌肿瘤活性细胞位于周边环形区域，可作为肺穿刺活检部位的引导；病例3 经99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地区分了肺门恶性肿瘤与肺不张的边界，可用于肿瘤放疗生物靶区的勾画。

18F-FDG PET/CT 是被广泛接受的肿瘤葡萄糖代谢显像，是目前最可靠的肺癌鉴别诊断无创性方法，有文献报道，18F-FDG PET/CT 对肺病损良恶性鉴别的灵敏度、特异性和准确性分别为82%～100%、75%～100%和79%～94%[8]。有学者研究了99Tcm-ECDG SPECT/CT 对恶性肿瘤的临床诊断价值，显示99Tcm-ECDG SPECT/CT 对肺癌、头颈部癌有良好的诊断准确性[9-10]。一项多中心研究显示99Tcm-ECDG SPECT/CT对肺癌原发灶和转移灶的诊断效能不差于18F-FDG PET/CT，并认为99Tcm-ECDG SPECT/CT在临床上可以替代18F-FDG PET/CT[4]。本研究显示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 诊断肺癌的灵敏度、特异性和准确性分别为97.5%、76.5% 和93.8%，2 个假阴性直径分别为10 mm、15 mm 的肺腺癌，其假阴性与SPECT 有限的空间分辨率有关；4 例假阳性为肺炎性假瘤2 例、真菌感染1 例、软骨错构瘤1 例，其假阳性与病灶内代谢旺盛的类上皮细胞、朗格汉斯巨细胞聚集有关，因此其诊断效能近似于18F-FDG PET/CT，明显优于强化CT。随着包括99Tcm标记新型代谢显像剂的研发和SPECT/CT 采集技术的发展，可以减少肺癌诊断的假阳性、假阴性，进一步提高肺癌诊断的准确性[5]。

研究显示99Tcm-CN5DG 的生物学分布类似于99Tcm-ECDG，这些显像剂在心肌、脑无明显分布，主要通过肾脏、肝胆系统排泌，其生物学分布不同于18FFDG，后者在心肌、脑有明显的摄取[5,11]。考虑到氨基葡萄糖显像是以氨基葡萄糖为配位点和功能靶，氨基葡萄糖在肿瘤细胞的生物化学、病理生理学过程中与肿瘤细胞钠-葡萄糖协同转运体（sodium dependent glucose transporter，SGLT）的过度表达和细胞核葡萄糖代谢活性的异常增高有关[12]。因此，本研究推测99Tcm-CN5DG SPECT/CT 检测有助于提高18F-FDG PET/CT 对恶行肿瘤的诊断。

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 使用的放射性核素来自于简便易得的99Mo-99Tcm发生器，CN5DG 实现了药盒供应，99Tcm-CN5DG 的制备过程简便、有效，比较于18F-FDG PET/CT，不需要昂贵的回旋加速器和PET/CT 系统，因而广泛的可得性和低廉的费用是99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的优点。

总之，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 有良好的显像质量和肺癌诊断效能，且广泛可得、价格低廉，值得进一步研究以确认99Tcm-CN5DG SPECT/CT 是肿瘤核医学分子显像的一个突破。