脑死亡患者内源性皮质醇水平及补充甲泼尼龙琥珀酸钠对血流动力学的影响

蒋光伟,骆建军,郭丽叶,叶国玲,王黎鹏,孟 威,杨箬箬

中国人民解放军联勤保障部队第九〇三医院重症医学科、战创伤救治中心,杭州 310013

器官移植是器官功能衰竭末期有效治疗手段，但供体短缺却成为限制器官移植的重要原因。我国每年约150万的患者等待器官移植，而能够得到移植的受体不足2万人[1]。除供体器官数量不足之外，供体器官未得到良好的维护也是导致移植失败的重要因素。严重创伤患者可因直接颅脑损伤、创伤性心脏停搏、并发脑血管意外等因素，最终进展为脑死亡状态。脑死亡后可发生一系列病理生理改变，包括丘脑及垂体功能受损，导致体内多种内源性激素水平下降及心肌受损，引发血流动力学不稳定[2-4]，进而导致多器官功能衰竭。在诸多内源性激素中，糖皮质激素对儿茶酚胺具有“允许作用”，对血流动力学的影响最大。脑死亡患者血流动力学无法稳定，最后无法维持器官功能及生命体征。为了更好地维护脑死亡患者的器官功能，增加成为有效供体的可能性,本研究前瞻性选取2014年10月—2020年10月笔者医院战创伤救治中心收治并入住重症医学科的严重创伤并进展为脑死亡的患者，报告如下。

资料与方法

1 一般资料

纳入标准：(1)年龄>18岁;(2)符合脑死亡判定标准且存在血流动力学不稳定，平均动脉压(MAP)<60mmHg[5]，需使用去甲肾上腺素维持MAP≥65mmHg。排除标准：(1)高血压；(2)口服糖皮质激素；(3)梗阻性休克；(4)低血容量性休克：(5)采用脉搏指示持续心输出量(pulse-induced contour cardiac output,PiCCO)监测每搏变异度(stroke volume variation，SVV)>10%；(6)感染性休克。

本组患者52例，男性28例，女性24例；年龄28～78岁，平均59.6岁；道路交通伤22例，高处坠落伤16例，重物砸伤6例，刀刺伤2例，其他伤6例。收集患者一般临床资料，主要包括性别、年龄、体重、损伤严重度评分(ISS)、急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分；收集所有患者清晨8∶00及下午16∶00皮质醇数据，研究脑死亡患者皮质醇水平。本研究获笔者医院医学伦理委员会(20140817/03/01/009)审批,告知家属相关穿刺风险及并发症，家属同意并签署知情同意书。

2 方法

患者按照去甲肾上腺素剂量分为两组，21例患者去甲肾上腺素<0.15μg/(kg·min)为低剂量组，31例患者去甲肾上腺素≥0.15μg/(kg·min)为高剂量组，进一步研究皮质醇水平与去甲肾上腺素剂量相关性。患者均留置颈内双腔深静脉导管，其中一腔接压力传感器(型号DBPT-0103，海圣医疗公司)连接带中心静脉压(CVP)模块心电监护仪(B650,芬兰GE Healthcare公司)，记录CVP数值，连续3次，取平均值。经股动脉置入PiCCO导管(型号PiCCOPLUS PC8109，德国Pulsion Medical Systems公司)。平卧位时，所有传感器位置平右心房，采用动脉热稀释法持续监测心排量，校准相关数据后自颈内深静脉导管快速注入温度<8℃ 0.9%氯化钠注射液15mL。记录MAP、心脏指数(CI)、外周血管阻力指数(SVRI)数值，连续3次，取平均值。患者静脉给予每天1mg/kg甲泼尼龙琥珀酸钠，记录1、3、6、9h后上述指标数值，分析其在使用甲泼尼龙琥珀酸钠后变化。

皮质醇检测：抽取静脉血后立即送检验科离心后留取血清，采用化学发光法分析，分析仪器为全自动免疫分析仪(型号ARCHITEC Ti 2000sr,美国Abbott laboratories公司生产)，分析试剂及定标试剂均由美国Abbott Laboratories公司提供。

3 诊断标准

3.1脑死亡标准 参照《中国成人脑死亡判定标准与操作规范》：(1)昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷。(2)临床判断标准必须符合：①深昏迷；②脑干反射消失；③无自主呼吸，依赖呼吸机维持通气。(3)以下3项至少符合2项：①脑电图显示电静息；②正中神经短潜伏期体感诱发电位(short latency somatosensory evoked potential，SLSEP)显示双侧N9和(或)N13存在，P14、N18和N20消失；③经颅多普勒(Tra Cranial Do Ler，TCD)显示颅内前循环和后循环血流呈震荡波、尖小收缩波或血流信号消失。必须多次重复判定，以保证准确性和可靠性。首次判定12h后再次复查，结果仍符合脑死亡判定标准者，最终确认为脑死亡。笔者科室采用开立便携式彩色多普勒超声机(型号S9 Pro，深圳开立生物医疗科技股份有限公司)进行经颅彩色多普勒超声(transcranial color-coded duplex sonography，TCCD)监测与判断。

3.2ISS标准 将身体分为6个区域，ISS是身体3个最严重损伤区域的最高简明创伤分级标准评分(abbreviated injury scale，AIS)值的平方和，即ISS=AIS12+AIS22+AIS32。当患者存在1处或多处AIS=6分损伤时，直接确定为ISS最高值75分。

3.3急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分 APACHEⅡ评分=急性生理评分+年龄评分+慢性健康评分。急性生理评分包括12项生理指标，选择入ICU最初24h内的最差值，选择较高的分值。年龄评分根据年龄不同共分为5个阶段，分别评为0～6分。慢性健康评分要求患者入院前须满足慢性器官功能不全或免疫功能抑制状态的诊断，符合慢性器官功能不全或免疫功能抑制状态，如果施行择期手术后入ICU为2分，急诊手术或非手术后入ICU为5分。

4 统计学分析

结 果

由表1可见，所有研究对象基本特征(性别、年龄、体重、ISS、APACHEⅡ评分)与清晨8∶00及16∶00皮质醇水平差异无统计学意义(P>0.05)。脑死亡患者8∶00皮质醇水平(2.47±2.10)μg/dL，16∶00皮质醇水平(2.36±1.96)μg/dL，均明显低于正常值(P<0.05)。表2显示高剂量组皮质醇水平明显低于低剂量组(P<0.05)。进一步研究发现，去甲肾上腺素剂量与8∶00皮质醇水平均具有负相关性(r=0.718，P<0.001)，与16∶00皮质醇水平亦有负相关性(r=0.644，P<0.001)，结果见图1、2。由表3可见，脑死亡患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠后1、3、6、9h监测SVRI、MAP较未使用前上升(P<0.05)，去甲肾上腺素剂量明显减小(P<0.05)，CVP及CI亦有显著变化，以上变化可提示甲泼尼龙琥珀酸钠对血流动力学有积极影响。

表1 患者一般临床资料与8∶00及下午16∶00皮质醇水平相关关系分析

表2 去甲肾上腺素剂量分组后8∶00及16∶00皮质醇水平比较

表3 甲泼尼龙琥珀酸钠使用前后MAP、CVP、CI、SVRI、NE剂量变化比较

图1 脑死亡患者去甲肾上腺素剂量与8∶00皮质醇水平相关性(r=0.718，P<0.001)。COR-8(μg/dL):脑死亡患者8∶00皮质醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：脑死亡患者未使用甲泼尼龙琥珀酸钠时去甲肾上腺素使用剂量

图2 脑死亡患者去甲肾上腺素剂量与16∶00皮质醇水平相关性(r=0.644，P<0.001)。COR-16(μg/dL):脑死亡患者16∶00皮质醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：脑死亡患者未使用甲泼尼龙琥珀酸钠时去甲肾上腺素使用剂量

讨 论

本研究入选的研究对象均为严重多发伤患者，多数合并特重型颅脑损伤，入院后均按照创伤处理流程进行综合处理，严格遵循损害控制复苏的理念进行救治；颅脑损伤后颅内高压的处理遵循西雅图国际严重颅脑创伤共识会议制定的处理策略(SIBCC)[6]。符合入选与排除标准的患者，均得到积极努力救治及标准的严格把控。

脑死亡患者颅内压升高,脑灌注压降低，发生一系列病理生理改变，最终导致下丘脑、腺垂体功能减退，多种激素如皮质醇、生长激素、催乳素等水平明显下降[3，6-9]，引发机体内分泌、代谢、血流动力学等紊乱。此研究也可发现，脑死亡后监测8∶00及16∶00皮质醇平均水平较正常值明显下降。皮质醇水平下降后将导致动脉阻力调节功能障碍，外周血管阻力下降，大量血液淤积于微循环中，回心血量急剧减少，心脏前负荷下降，血压降低，需使用血管活性药物维持血流动力学稳定；同时炎性因子平衡破坏，引发内皮细胞功能障碍、间质水肿，导致组织灌注不足，加重器官功能衰竭；同时复苏所需液体量大，易致肺水肿、内环境酸碱紊乱及水电解质失衡，增加患者发生心力衰竭、肾功能衰竭及肾脏替代治疗风险。患者脑死亡后SVRI明显低于正常值，因外周血管阻力下降，血液淤积于微循环中，回心血量减少，CVP处于一定低水平。同时，外周血管阻力下降，心脏后负荷降低，CI值因此处于一定高水平，但患者MAP却降低。这些血流动力学的变化与本研究中的患者表现一致，且经积极液体复苏后，仍需一定剂量去甲肾上腺素维持，且去甲肾上腺素剂量与皮质醇水平呈负相关，即皮质醇水平越低，所需去甲肾上腺素剂量越大，同时也增加患者快速性心律失常、肢端缺血坏死及内脏器官缺血风险等不良事件的发生。

已有前瞻性多中心研究表明，糖皮质激素对脑死亡患者血流动力学管理有益[3，9-11]。其作用机制主要包括：(1)增加血管平滑肌儿茶酚胺受体的数量和提高其对儿茶酚胺的敏感性[9]；(2)可调节细胞内信息传递过程，并抑制前列腺素的合成，增强内皮素、血管紧张素的缩血管作用，改善血管扩张状态；(3)降低血管内皮的通透性，维持血容量；(4)增加心肌细胞钠/钾离子三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP)酶的活性，提高受体的敏感性，上调心肌受体，改善血流动力学，纠正心力衰竭引起的继发性内分泌改变，抑制炎症反应[7]。此外，糖皮质激素还可以通过相关信号传导，降低鸟苷三磷酸环水解酶1 (GTPCH1)mRNA的表达影响一氧化氮合酶途径，通过这种方式进一步影响血压[9]，促进脑死亡患者内环境及血流动力学稳定，更好地维护器官功能。本研究发现，给予小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠，1、3、6、9h后监测SVRI较未使用前均有明显上升，回心血量增加，CVP上升。因血管外周阻力升高，心脏后负荷增加，CI虽会呈一定程度下降，但MAP明显升高，去甲肾上腺素剂量逐渐降低。

综上所述，脑死亡患者皮质醇水平明显下降，外源性补充甲泼尼龙琥珀酸钠对血流动力学有积极影响，将有助于减少对血管活性药物的依赖程度及时间[9-12]。这与2014年Pinsard等[10]研究中的观察结果一致。该研究发现，与对照组相比应用糖皮质激素组可以降低20%以上的去甲肾上腺素用量，可以更好实现此类患者的管理，进而维护器官功能，增加其成为器官移植有效供体的可能性。脑死亡后激活了炎症因子的“瀑布”反应，大量的炎症因子释放可以影响脏器功能及移植术后受者排斥反应的发生率，糖皮质激素可以调节供者的免疫功能，降低炎症反应从而改善受者移植器官的功能。

本研究局限性：入选的样本量偏少；对甲泼尼龙琥珀酸钠最佳剂量及使用时长尚缺乏有效观察；同时对于使用何种糖皮质激素进行替代治疗更适合此类患者，在本研究中均未予以关注及重视。