4-（4-吡啶基）-1-丁醇的制备方法及在药物合成中的应用现状

李朝娟 ，张曼玲，李晓伟，刘昭，任亚宁

（西安万隆制药股份有限公司，西安 710119）

吡啶（Pyridine）是应用广泛、附加值高的有机合成单元模块，属于高反应活性的含氮杂环化合物（Heterocyclic Compound）[1-2]。其骨架结构广泛应用于精细化工中间体、天然产物分离纯化、非线性光学效应（Nonlinear Optical Effect）配位化合物、荧光染料、传感器、医药产品及中间体研制、纳米胶束载药体系等领域[3-7]。吡啶衍生物主要包括吡啶氯化物、吡啶酮、吡啶硫化物、吡啶醇、吡啶硼酸及其酯类化合物等。近年来，吡啶醇类化合物展现出良好的应用前景，尤其在特效催化剂、荧光材料、不对称合成、手性配体、药物开发等领域是研究热潮[8-12]。4-（4-吡啶基）-1-丁醇（见图1）是研究颇多的一种吡啶醇类化合物，简称为4-吡啶丁醇，英文名称：4-（4-pyridinyl）butan-1-ol，分子式：C9H13NO，分子量：151.21，CAS No.：5264-15-3。

图1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇结构式Fig.1 The structural formula of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

目前，国内关于4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成方法报道较少，缺少其合成方法综述类文献。本文按照起始物料的不同综述了以4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶等四种合成路线，从生产工艺的可行性、是否适合工业化生产角度对比分析了每一条合成工艺的优势和不足，指出较优路线及今后改进方向。同时介绍了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在特异性抗血小板药物、磷酸二酯酶抑制剂、含碘BODIPY 光敏剂中的应用研究，展现了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在药物合成领域的应用实例。

1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇合成工艺研究

1.1 以4-甲基吡啶为起始原料的合成

路线一是选择4-甲基吡啶为起始原料，经缩合、脱保护、以及盐酸解离三步反应制备目标化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（见图2）[13]。该路线虽步骤较短，但实验总收率约为40%，收率较低。同时，反应过程使用到强腐蚀性试剂正丁基锂，反应温度严格控制-70 ℃以下，实验操作困难，对反应设备要求严格，难以实现工业化生产。

图2 以4-甲基吡啶为起始原料的合成路线Fig.2 The synthesis route of 4-methylpyridine as starting materials

1.2 以4-溴吡啶为起始原料的合成

路线二是选择4-溴吡啶为起始原料，通过与3-丁炔-1-醇偶联反应、还原反应两步制备目标化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（见图3）[14]。该合成原理的关键参数主要包括偶联反应的催化剂选择和还原的氢化条件。

图3 以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇为起始原料的合成路线Fig.3 The synthesis route of 4-bromopyridine and 3-butyn-1-olas starting materials

LinP 等以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇为起始原料，通过经典的Castro-Stephens 偶联反应获得化合物4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇[15-17]。实验中采用四（三苯基膦）钯、氯化铜、氯化锂为催化体系，80 ℃完成反应。CapuanoB 等对4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇的还原氢化反应进行了研究[18-19]。采用10%钯炭为催化剂，乙醇作溶剂，于20 ℃反应6 h 即可完成还原反应，收率98%。该路线虽步骤较短，收率高，但是该两步反应均使用到了贵金属钯催化剂，生产成本高、催化剂回收利用困难，不适合放大生产。

1.3 以4-乙烯基吡啶为起始原料的合成

路线三是选择4-乙烯基吡啶为起始原料，首先制备中间体4-（4-吡啶基）丁酸，再还原反应制备目标化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（见图4）[20]。

图4 以4-乙烯基吡啶为起始原料的合成路线Fig.4 The synthesis route of 4-vinylpyridine as starting material

中国专利CN111138349 A 以4-乙烯基吡啶为起始原料，在试剂丙二酸二乙酯作用下获得中间体4-（4-吡啶基）丁酸[21]。实验反应于氮气保护下实施，将预先处理好的金属钠小块分批缓慢加入无水乙醇中，搅拌至完全溶解后，迅速加入丙二酸二乙酯，再缓慢滴加起始原料4-乙烯基吡啶。待反应结束后减压蒸馏反应液去除溶剂，残留物经酸化、乙酸乙酯萃取、碱性水解、丙酮重结晶、干燥获得4-（4-吡啶基）丁酸，反应收率80%。该专利也开发了4-（4-吡啶基）丁酸的还原工艺。选择硼氢化钠和氯化锌为催化体系，四氢呋喃作溶剂，回流反应8h 即可完成羧基还原为羟基。后处理是关键，反应液先经盐酸水洗，碳酸钠调节pH 值为10，乙酸乙酯萃取获得有机相，经减压浓缩获得黄色液体，反应收率91%。

1.4 以4-（4-氰基丁基）吡啶为起始原料的合成

MayerJM 等选择4-（4-戊炔基）吡啶为起始原料，经乙醇作用获得中间体4-（4-吡啶基）丁酸乙酯，再经水解反应获得目标化合物（见图5）[22]。实验总收率72.2%。该路线合成步骤短，操作简便。

图5 以4-（4-戊炔基）吡啶为起始原料的合成路线Fig.5 The synthesis route of 4 - （4-pentynyl） pyridineas starting material

2 4-（4-吡啶基）-1-丁醇在药物合成中的应用研究

4-（4-吡啶基）-1-丁醇是一种具有生理活性的吡啶醇类骨架化合物，广泛应用于药物研发中，其药理发挥的主要作用途径如图6 所示。

图6 4-（4-吡啶基）-1-丁醇药理的作用途径Fig.6 The mode of pharmacological activity of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

2.1 特异性抗血小板药物

盐酸替罗非班（Tirofiban Hydrochloride）属于一种高效的特异性抗血小板药物，与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗塞患者，能较好地预防心脏缺血事件。盐酸替罗非班作为血小板糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂，在血小板聚集的最后环节起作用，是最强的抗血小板药物[23-25]。该药物具有作用强度大、药物相互作用少、副作用小等许多优势，展现出良好的市场效益。

盐酸替罗非班分子式为：C22H36N2O5S·HCl·H2O，分子量为：495.07，CAS 登记号： 150915-40-5。盐酸替罗非班原料药的合成原理是一方面以L-酪氨酸（L-tyrosine），即（2S， 3R）-2-氨基-3-对羟苯基丙酸为起始原料，经有机硅试剂硅烷化保护、磺酰化、脱保护获得中间体N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸；另一方面以4-（4-吡啶基）-1-丁醇经氯化反应获得4-（4-吡啶基）-1-丁基氯盐酸盐缩合、钯炭催化加氢、成盐反应获得（见图7）[26-28]。

图7 特异性抗血小板药物盐酸替罗非班的合成路线Fig.7 The synthesis route ofspecific antiplatelet drugtirofibanhydrochloride

2.2 磷酸二酯酶抑制剂

二取代吡啶类化合物具有较好的生理活性，研究表明其在抗肿瘤活性药物、蛋白酪氨酸激酶抑制剂（Protein Tyrosine Kinase，PTK）、磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制剂、抗病毒药物、新型杀菌剂、离子探针等领域展现出良好的应用优势[29-32]。磷酸二酯酶拥有良好的水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Ponophosphate，cAMP）和环磷酸鸟苷（Cyclic GuanosincMonophosphate，cGMP）功效，显著地降解细胞内cAMP 或cGMP，从而终止这些第二信使所传导的生化作用。PDEs 在生物机体内分布较广、影响着众多生理代谢过程，是一种新颖的治疗靶点，PDE4 和PDE5 抑制剂的临床研究受到格外的重视，是药物开发的研究热点领域[33-34]。

KatoY 等开发了一种含有3-溴苯硫基的二取代吡啶类化合物，该化合物的合成是选择4-（4-吡啶基）-1-丁醇和2-（3-溴苯基硫基）吡啶-3-醇为起始原料，通过经典的Mitsunobu 醚化反应获得化合物2-（3-溴苯硫基）-3-（4-（吡啶-4-基）丁氧基）吡啶（见图8）[35]。实验中选取三苯基膦和二异丙基偶氮二甲酸酯为催化体系，室温反应5h 后，反应液经减压蒸馏，再用乙酸乙酯稀释、10%盐酸溶液萃取、碳酸钾调节水相pH 值为12 获得粗品，再经柱层析纯化得到目标化合物，性状为白色结晶固体，收率97%。同时，对该化合物的PDE4 抑制活性进行了评价，发现其在哮喘和炎症的动物模型中显示出显著疗效，有望成为一种口服有效的PDE4 抑制剂。

图8 潜在的磷酸二酯酶抑制剂的合成路线Fig.8 The synthesis route of potentialphosphodiesterase inhibitor

2.3 含碘BODIPY 光敏剂的开发

光动力抗菌疗法（Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy，PACT）是一种极有发展前景的抗菌方法，其作用原理是在生物机体内注射光敏剂药物，这些光敏剂可富集到特定的肿瘤部位，对肿瘤细胞产生显著的损害并抑制其生长，是一种治疗癌症的有效治疗方法，可与其他抗菌方法联用以弥补各自的不足，达到协同杀菌的目的[36-39]。光敏剂是影响抗菌效果的重要因素之一，可以最大程度地减少细菌耐药性的产生。

DongX C 等合成了一种含碘的BODIPY 光敏剂（见图9）[40-41]。实验中选择2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基-8H-4，4-二氟-4-硼烷-3a，4a-二氮杂吲哚蒽为起始原料，先将其溶解于二氯甲烷中，然后加入三氯化硼在充分搅拌反应1.5 h，再加入二甲氨基乙醇充分搅拌。再与4-（4-吡啶基）-1-丁醇反应，构建了一种新型的2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基BODIPY（2I-BDP）光敏剂。同时，研究指出有效的光敏剂、良好的两亲性能、以及与微生物膜紧密的相互作用可能是构筑有效PACT 的关键。

图9 含碘的BODIPY 光敏剂的合成路线Fig.9 The synthesis route ofiodine-containing BODIPY photosensitizer

3 展望

4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成路线依据起始物料的不同主要包括4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶四种合成工艺。以4-甲基吡啶为原料制备路线因使用强腐蚀性试剂正丁基锂，反应温度严格控制-70 ℃以下，操作困难、设备要求严格，难以实现工业化；以4-溴吡啶为原料制备路线虽步骤较短，但两步反应均使用到贵金属钯催化剂，价格贵、成本高、催化剂回收利用困难，不适合放大生产；以4-乙烯基吡啶为原料，经丙二酸二乙酯作用、还原反应制备路线虽选用硼氢化钠和氯化锌温和催化体系，但是4-乙烯基吡啶与丙二酸二乙酯反应必须使用金属钠催化，金属钠的储存、投料、后处理均给安全环保造成一定压力。这两条合成工艺均不适合工业化大生产。以4-（4-戊炔基）吡啶为起始原料，经酯化、水解反应制备路线避免添加金属催化剂、工期短、操作简便，在工业化大生产中具备一定的经济优势。

近年来，4-（4-吡啶基）-1-丁醇在有机合成、药物研发领域研究逐年增多，在特异性抗血小板药物、磷酸二酯酶抑制剂、含碘BODIPY 光敏剂等领域展现出良好的应用效果。利用化学修饰策略对4-（4-吡啶基）-1-丁醇进行结构改造以获得良好的药理活性化合物是今后研究的主要方向。