COPD急性加重期与稳定期患者血清白细胞介素水平变化及其与肺功能的相关性

崔立慧，李素娟，陶建娇

(东南大学附属中大医院呼吸内科，江苏 南京 210000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，以持续气流受限为主要特征，发病率和致残率均较高[1]。COPD发病机制复杂，慢性气道炎症是其主要病理基础，多种炎症介质和细胞因子被证实与COPD的发生发展有关[2]。白细胞介素-6(IL-6)是一种重要的促炎因子，被发现与COPD炎性反应程度呈正相关[3]。IL-8是由巨噬细胞等分泌的细胞因子，具有炎症反应调节作用[4]。部分研究[5]表明，IL-10可能参与了慢性气道炎症，与COPD患者病情严重程度相关。然而，目前关于这些细胞因子与COPD患者肺功能损害的相关性尚不明确。因此，本研究对COPD患者血清白细胞介素家族成员(IL-6、IL-8、IL-10)水平进行检测，探讨其与患者肺功能损伤程度的相关性，为COPD的病情监测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年12月东南大学附属中大医院收治的80例COPD患者，其中急性加重期46例(急性加重期组)，稳定期34例(稳定期组)。纳入标准：(1)符合《慢性阻塞性疾病基层诊疗指南(2018)》[6]中诊断标准；(2)年龄50～80岁；(3)无其他类型呼吸系统疾病。排除标准：(1)合并严重心肝肾功能障碍者；(2)合并血液系统疾病者；(3)合并免疫系统疾病者；(4)恶性肿瘤患者；(5)近3个月有感染病史者。急性加重期组中，男性25例，女性21例；年龄50～79(69.21±6.23)岁；吸烟史12例。稳定期组中，男性20例，女性14例；年龄51～78(68.87±5.89)岁；吸烟史10例。另选取40名同期体检的健康体检者作为对照组，其中男性22名，女性18名，年龄50～75(67.89±6.21)岁。各组性别、年龄、吸烟史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会批准，入组对象均知情同意。

1.2 血清IL-6、IL-8、IL-10水平检测

采集患者清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 rpm的转速，离心10 min(r=10 cm)，分离上层血清，放置到-20 ℃环境下保存待测。采用酶联免疫吸附法进行IL6、IL-8、IL-10的检测，试剂盒为武汉华美公司产品；严格按试剂盒说明书进行检测操作。健康体检者于体检时采血，同上述检测。

1.3 肺功能检测

利用肺功能仪(德国耶格公司，型号：MasterScreen Paed/MasterScreenPFT)对受试者肺功能进行测定，包括第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，并计算FEV1/FVC。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组血清IL-6、IL-8、IL-10水平比较

各组血清IL-6、IL-8、IL-10水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；COPD急性加重期组与稳定期组血清IL-6、IL-8水平高于对照组(P<0.05)，IL-10水平低于对照组(P<0.05)；且急性加重期组血清IL-6、IL-8水平高于稳定期组(P<0.05)，IL-10水平低于稳定期组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清IL-6、IL-8、IL-10水平比较

2.2 各组肺功能指标比较

各组FEV1、FEV1/FVC比较，差异有统计学意义(P<0.05)；COPD急性加重期组与稳定期组FEV1、FEV1/FVC均低于对照组(P<0.05)，且急性加重期组FEV1、FEV1/FVC亦低于稳定期组(P<0.05)。见表2。

表2 各组肺功能指标比较

2.3 COPD患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平与肺功能指标的相关性

相关性分析显示，COPD急性加重期患者血清IL-6、IL-8水平均与FEV1、FEV1/FVC呈负相关(r<0，P<0.05)；IL-10水平与FEV1水平呈正相关(r>0，P<0.05)，而与FEV1/FVC水平无明显相关性(P>0.05)。见表3。同时在COPD稳定期患者中，血清IL-6、IL-8水平均与FEV1、FEV1/FVC呈负相关(r<0，P<0.05)；IL-10水平与FEV1水平呈正相关(r>0，P<0.05)，而与FEV1/FVC水平无明显相关性(P>0.05)。见表4。

表3 COPD急性加重期患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平与肺功能指标的相关性(ng/L)

表4 COPD稳定期患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平与肺功能指标的相关性(ng/L)

3 讨论

COPD发病机制复杂，有害气体或颗粒所致的异常肺部炎症反应是其发病的主要原因。多种炎症介质、细胞因子参与的炎症反应，会诱发免疫损伤，破坏肺实质，造成肺损伤，导致肺功能降低[7-8]。白细胞介素作为重要炎症介质在COPD炎症病理改变中发挥着重要作用。由于COPD病因复杂、存在地域差异等因素，仅依靠肺功能难以完全反映其病情[9]。因此，寻找可靠的生物标志物用于COPD的诊断至关重要。IL-6是由巨噬细胞、淋巴细胞等产生的一种糖蛋白，可促进胶原蛋白蛋白凝聚，诱导成纤维细胞增殖，抑制细胞外基质降解，参与COPD的气道重塑[10]。在COPD发展各阶段，IL-6的释放可进一步影响受损的肺功能，并诱发中性粒细胞炎症反应[11]。IL-6还能够诱导B淋巴细胞的成熟，在COPD病情加重时，其在血清的表达也相应增高，炎症反应也加重。本研究显示，COPD各组血清IL-6水平显著高于对照组，且急性加重期高于稳定期，提示血清IL-6水平可用于COPD病情评估。本研究还发现，急性加重期与稳定期患者血清IL-6均与肺功能指标FEV1、FEV1/FVC水平均呈负相关，这充分体现了气道的炎症反应性，原因可能是IL-6等炎性因子分泌增多时，易引起气道黏液分泌增多，导致气道阻塞，从而使得肺功能进一步降低。

IL-8是一种由巨噬细胞、内皮细胞产生的趋化因子，可通过与趋化因子受体结合，对中性粒细胞产生趋化作用，进而对炎症反应发挥调节作用[12]。周仁江[13]发现，IL-8在毛细支气管炎患者血清中表达增高，并且与病情严重程度具有相关性。本研究显示，COPD各组血清IL-8水平均高于对照组，且IL-8水平与肺功能指标FEV1、FEV1/FVC水平均呈负相关，提示IL-8可能与COPD发生密切相关，可反映肺功能损伤程度。分析其原因可能为：慢性非特异性炎症是COPD的主要病理基础，气管管壁伴随T淋巴细胞浸润，官腔存在中性粒细胞聚集，IL-8可发挥趋化中性粒细胞、T淋巴细胞等向炎症部位聚集的作用，使得炎症介质大量释放，进而导致肺组织结构破坏，故IL-8在COPD患者血清表达增高，且随着病情加重而增高。

IL-10是一种抑炎因子，主要由淋巴细胞、巨噬细胞分泌，对Th1细胞应答、中性粒细胞聚集等有抑制作用[14]。IL-10虽属于IL-6细胞因子家族，但功能与IL-6等促炎因子相反，可抑制促炎介质的产生，是关键的负调控因子[15]。IL-10虽对IL-17的分泌无直接抑制作用，但能够通过放大Treg细胞对Th的抑制，而对IL-17有间接抑制作用[16]。Zhang等[17]发现，IL-10/IL-17失衡可能在COPD发病过程中有重要作用。本研究显示，对照组、稳定期组、急性加重期组血清IL-10水平呈逐渐降低趋势。其可能机制为在有害气体或颗粒的吸入，刺激超氧化物歧化酶的产生，进而诱发氧化应激，诱发免疫反应，并导致二次免疫反应[18]，这使得促炎因子释放增多，而抑炎因子表达减少。本研究还显示，在COPD稳定期或急性加重期患者中，IL-10水平均与FEV1呈正相关，提示IL-10能够反映COPD患者肺功能损伤程度，这与杨晶等[19]研究报道相似。

综上，COPD患者血清IL-6、IL-8水平均增高，IL-10水平降低，且与肺功能具有相关性，血清IL-6、IL-8、IL-10水平有助于评估COPD病情严重程度。但本研究样本量较小，所得结果仍需进一步验证。