不同血清型视神经脊髓炎谱系疾病双向队列研究

滕新岭 常旭婷 张 捷 李尚茹 武 元 谢 涵 包新华 张月华 姜玉武 吴 晔

视神经脊髓炎(NMO)既往被认为是多发性硬化的变异型，2007年视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的概念被提出[1]。NMOSD属于中枢神经系统特发性炎症性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓，也可累及延髓最后区、导水管周围、下丘脑、皮质下和脑室周围白质、胼胝体及深部灰质。水通道蛋白4(AQP4)是星形胶质细胞表达的特异性抗原，其在NMOSD患者血清中被发现，且被认为是与NMOSD发病密切相关的特异性生物标记物。2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的NMOSD诊断标准，根据血清学分为AQP4-IgG阳性和AQP4-IgG阴性/未知2类[2]。近5年来，随着血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG(MOG-IgG)检测的可及性及其相关疾病的认识，在AQP4-IgG阴性/未知的一部分NMOSD患者中发现血清MOG-IgG阳性。因此可以将NMOSD分为AQP4-IgG阳性、MOG-IgG阳性和血清学阴性(2种抗体均阴性)3类。目前对于不同血清型NMOSD患儿的临床表型差异尚不明确。本研究通过临床随访比较不同血清型NMOSD患儿的临床表型差异，以利于临床识别。

1 方法

1.1 研究设计 动态双向队列研究。2012年1月至2021年3月在北京大学第一医院(我院)儿科诊断为NMOSD患儿即进入队列，回顾性采集既往的临床资料，随访观察病例临床特征，队列终点为起病至末次随访时间≥6个月。

1.2 伦理及知情同意 本研究经我院生物医学研究伦理委员会批准，批准文号：(2018)科研第(98)号。患儿家长均签署书面知情同意书。

1.3 诊断标准 中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病患儿中同时符合以下标准：①起病年龄<18岁。②符合IPND提出的NMOSD诊断标准[2][包括6个核心临床特征：视神经炎(ON)、急性脊髓炎、延髓最后区综合征、脑干综合征、间脑综合征和大脑综合征]。若AQP4-IgG阳性，则需≥1项核心临床特征，排除其他疾病即可诊断；若AQP4-IgG和MOG-IgG双阴性，需≥2项核心临床特征，其中的1项为视神经炎、或急性脊髓炎、或延髓最后区综合征，且符合MR附加条件[2]，排除其他疾病才能诊断。

1.4 纳入标准 ①2012年1月至2021年3月我院儿科诊断为NMOSD的患儿；②起病至末次随访时间≥6个月。

1.5 数据收集及随访 建立队列临床观察量表。(1)回顾性采集信息，首次在我院诊断NMOSD的患儿收集发病以来的临床症状和体征，在他院已经诊断的NMOSD患儿收集既往的诊疗经过。(2)临床随访方式及信息收集，①无复发病例：要求每半年来院或接受我院电话随访1次，根据症状体征进行必要的检查和调整治疗方案，②复发病例：要求即来院复诊，根据症状体征进行必要的检查。收集随访期间的临床症状、体征、影像学和实验室检查资料。

1.5.1 基线情况 起病年龄，性别，起病至末次随访病程，总发作(新出现的持续时间>24 h的中枢神经系统症状和体征，除外其他原因引起的临床或影像学改变)次数。

1.5.3 扩展残疾状态量表(EDSS)评分 每次来我院随访行EDSS评分。①功能系统评分(FS)：视觉功能 (0～6分)、脑干功能(0～5分)、锥体功能 (0～6分)、小脑功能(0～5分)、感觉功能(0～6分)、直肠和膀胱功能(0～6分)、大脑功能(0～6分)，②行走功能(0～12分)，③总分(0～10分)。0分为神经检查正常；1分为没有残疾，只有1个FS轻度异常体征；9分为卧床不起，可以交流，吃饭；10分为死亡。以最后一次随访EDSS评分纳入本文分析。

1.5.4 头颅MR分类 在我院和他院的每次发作急性期的头颅MR，新病灶累及的部位包括10类：皮层、皮层下白质、脑室旁白质、胼胝体、内囊、丘脑、基底节、脑干、导水管/四脑室周围、小脑。

1.5.5 脊髓MR新病灶部位分段 在我院和他院的脊髓MR检查，分为颈段、胸段和腰骶段3类，评估病灶是否为长节段脊髓炎(LETM)，即病灶≥3个连续椎体节段[4]。

1.5.6 实验室检查 包括在我院和他院的实验室检查结果，记录每次血清MOG-IgG、AQP4-IgG检测时间和滴度；急性期脑脊液常规和生化；血清及脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、甲状腺抗体和脑脊液特异性寡克隆区带等。

1.6 分组 根据患儿的血清型，将患儿分为AQP4-IgG阳性组、MOG-IgG阳性组和血清学阴性组。诊断不明确的中枢神经系统脱髓鞘患儿同时检测AQP4-IgG、MOG-IgG 2种抗体，当1种抗体阳性时，复发时再次检测这一种抗体；当2种抗体均阴性，每次复发时2种抗体均检测。起病至末次随访抗体检测均阴性的患儿为血清学阴性组，病程中只要有1种抗体阳性就归为检测阳性组。既往文献报道未见2种抗体同时阳性的情况。

1.7 统计学分析 使用SPSS 26.0进行数据录入和统计学分析。起病年龄、末次随访年龄、病程等计量资料用中位数(最小值，最大值)表示。比较不同血清型NMOSD随访时间、发作次数、末次随访EDSS评分有无差异时使用Kruskal-WallH检验，比较不同血清型NMOSD临床表型、影像学受累部位有无差异时使用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的NMOSD患儿46例，男17例，女29例，男女比例为1∶1.7，起病年龄为6.4(0.9，14.4)岁，起病至末次随访中位病程为4.5(0.6，13.0)年。表1显示，MOG-IgG阳性组21例，AQP4-IgG阳性组12例，血清学阴性组13例，3组起病年龄、起病至末次随访中位病程和发作次数差异均无统计学意义，3组性别构成比差异有统计学意义，AQP4-IgG阳性组以女孩多见。

2.2 首次发作临床表型 表1显示，3组ON、TM、延髓最后区症状、间脑症状、脑炎和其他症状差异均无统计学意义，大脑综合征和脑干症状差异均有统计学意义。大脑综合征在MOG-IgG阳性组(42.9%)和血清学阴性组(43.8%)常见，脑干症状在AQP4-IgG阳性组(33.3%)和血清学阴性组(23.1%)常见。

2.3 病程中所有发作的临床表型 表1显示，3组ON、间脑症状、脑炎和其他症状差异均无统计学意义，TM、大脑综合征、脑干症状和延髓最后区症状差异均有统计学意义。TM在AQP4-IgG阳性组占比最高(43.9%)，大脑综合征在MOG-IgG阳性组(36.2%)和血清学阴性组(34.4%)常见，脑干症状在AQP4-IgG阳性组(17. 1%)和血清学阴性组(18.0%)占比较高，延髓最后区症状在AQP4-IgG阳性组(12.2%)常见。

2.4 头颅MR受累部位 表1显示，3组皮层、内囊、导水管/四脑室周围和小脑受累差异均无统计学意义，皮层下白质、脑室旁白质、胼胝体、丘脑、基底节和脑干受累差异均有统计学意义，皮层下白质受累在MOG-IgG阳性组和血清学阴性组占比较高，脑室旁白质受累在AQP4-IgG阳性组和血清学阴性组占比较高，胼胝体受累在AQP4-IgG阳性组中常见，丘脑受累在AQP4-IgG阳性组、MOG-IgG阳性组占比较大，基底节受累在MOG-IgG阳性组占比较大，脑干受累在AQP4-IgG阳性组占比较大。不同血清型NMOSD患儿头颅MR特点见图1。

表1 不同血清型NMOSD临床表型、影像学和实验室检查的比较[n(%)]

2.5 脊髓MR受累部位 表1显示，3组颈髓和腰髓差异均无统计学意义，胸髓和长节段脊髓炎差异均有统计学意义，在3组中普遍受累，以AQP4-IgG阳性组更常见(94.1%和100%)。不同血清型NMOSD患儿脊髓MR特点见图1。

2.6 脑脊液检查情况 表1显示，共收集94例次急性期脑脊液， MOG-IgG阳性、AQP4-IgG阳性、血清学阴性患儿急性期脑脊液检查分别为16例次、15例次、63例次，46例次有核细胞数(个/mm3)<5 、～50、>50分别占36.2%、39.4%和24.5%，均以单个核细胞为主，蛋白中位数为0.36(0～3.6)g·L-1。3组脑脊液有核细胞数和蛋白差异均无统计学意义。

2.7 其他自身免疫性抗体检测情况 表1显示，共收集46例次自身免疫性抗体检测结果， 寡克隆区带阳性占15.2%、抗NMDAR抗体阳性占10.9%，甲状腺抗体阳性占6.5%。3组患儿不同自身免疫性抗体阳性比例差异均无统计学意义。

2.8 末次随访EDSS评分 46例均得到了末次随访EDSS评分，中位数为1.5(0～4.5)分，3组末次随访EDSS评分差异无统计学意义。11例MOG-IgG阳性患儿遗留神经系统后遗症，视觉能区8例，脑干能区2例，锥体能区、大脑能区和小脑能区各1例；9例AQP4-IgG阳性患儿遗留神经系统后遗症，视觉能区9例，锥体能区4例，直肠膀胱能区2例，感觉能区和大脑能区各1例；8例血清学阴性患儿遗留神经系统后遗症，视觉能区5例，锥体能区3例，大脑能区和直肠膀胱能区各1例。

图1 不同血清型NMOSD患儿影像学特点

3 讨论

NMOSD的诊断主要根据核心症状并结合影像学，是一种临床-影像综合征。本研究共纳入46例NMOSD患儿，其中MOG-IgG阳性占45.6%， AQP4-IgG阳性占26.1%，2种抗体均阴性占28.3%。既往1项26例儿童NMOSD回顾性研究中，AQP4-IgG阳性为30%，MOG-IgG阳性为57%，血清学阴性为11%[5]，与本研究相似。Alves等[6]回顾了多项成人NMOSD研究，AQP4-IgG阳性为70%～87%，MOG-IgG阳性为4%～11%，血清学阴性为14%～22%；AQP4-IgG阳性NMOSD男女比例为1∶10，MOG-IgG阳性及血清型阴性男女比例为1∶1。说明NMOSD患者中,儿童以MOG-IgG阳性多见，而成人以AQP4-IgG阳性更多见。与成人的队列研究类似，本研究中也证实AQP4-IgG阳性NMOSD以女孩居多，而血清学阴性和MOG-IgG阳性NMOSD无明显性别差异。

在首发表型和所有发作的临床表型中，ON常见于3种血清型NMOSD，TM在AQP4-IgG阳性组占比最高，既往文献报道MOG-IgG阳性NMOSD易累及视神经前段(视乳头和球后视神经)和脊髓下段(腰段和圆锥)，更易同时出现视神经和脊髓受累[7,8]。本研究发现，大脑综合征常见于MOG-IgG阳性和血清学阴性患儿，表现为意识水平下降，认知、语言功能减退，头痛等，幕上病变为主，多呈ADEM样；延髓最后区症状见于12%的AQP4-IgG阳性儿童的临床发作，较少见于其他2种血清型儿童。既往儿童NMOSD研究中，大脑综合征症状见于67%的 MOG-IgG阳性病例，而仅见于16%～32%的 AQP4-IgG阳性患儿，延髓最后区症状在AQP4-IgG阳性NMOSD更具特异性，AQP4-IgG阳性患儿较MOG-IgG阳性患儿更容易出现孤立的脑干症状[9,10]。

在影像学特点中，本研究发现，皮质下白质受累在MOG-IgG阳性和血清学阴性患儿更常见，基底节受累在MOG-IgG阳性患儿更多见，脑干受累常见于AQP4-IgG阳性患儿。既往研究中AQP4-IgG阳性NMOSD的MR特征包括长节段脊髓炎(LETM)、下丘脑和脑室周围脑干病变，以及延髓背侧/最后区病变[1]。儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)的MR特征50%以上为皮层下白质受累，病灶较大，边界不清晰，丘脑和基底节受累多见[11,5]。既往报道小脑病变多见于MOG-IgG阳性患儿[5]，本研究中小脑病变也多见于MOG-IgG阳性。颈段脊髓在3种血清型患儿均最常见，LETM在AQP4-IgG患儿中最常见。1项115例成人MOG-IgG阳性(40%，46/115)及AQP4-IgG阳性(60%，69/115)TM队列研究中，AQP4-IgG阳性TM表现为LETM较MOG-IgG阳性(86%vs52%)患者更多见，在随访中，脊髓纵向广泛的病变呈现出斑片状的外观或纵向广泛的脊髓萎缩[12]。本研究也表明，AQP4-IgG阳性以LETM更多见。约50%的MOG-IgG阳性患儿可有脊髓病变，大部分位于颈胸髓[11]，MOG-IgG阳性患儿脊髓圆锥受累比AQP4-IgG阳性患儿(39%vs12%)更为常见[12]。

AQP4-IgG阳性患儿和MOG-IgG阳性患儿之所以存在上述表型差异，与MOG和

AQP4抗原的分布不同有关。MOG分布于中枢神经系统髓鞘表面，而AQP4主要分布在软脑膜、脑室周围、导水管周围、视神经以及脊髓中央灰质区，集中表达在血脑屏障周围，呈线性排列在星形胶质细胞足突上。研究发现，AQP4-IgG相关ON比MOG-IgG相关ON视力下降更显著，可能与AQP4在视网膜中高表达，而MOG在视网膜中不表达有关[13-16]。

本研究不足与局限性：①动态双向队列研究，回顾性部分信息可能存在回忆偏倚；②随访时点为起病后6个月，病程中所有发作的临床表型不一定能展现完全；③作为临床随访，要求6个月随访1次，难以保证复发或不复发病例的规律随访。