乳腺癌化疗患者完全输液港相关血栓形成的因素分析

熊白玉 朱 玮

1 广州市第一人民医院乳腺外科(广州 510180) 2 广东省中医院大学城医院心血管二科(广州 510006)

乳腺癌是威胁女性身体健康最常见的恶性肿瘤[1]，近年来发病率和死亡率都趋于上升[2]，并呈现出年轻化的趋势。早期对乳腺癌进行系统、规范的治疗，可以明显改善患者预后，提高总生存率。目前关于乳腺癌的综合治疗已经日渐成熟，大部分类型的乳腺癌患者可通过化疗获益。而化疗药物通过外周血管注射容易造成外周静脉炎、血管硬化等不良反应，一旦药物外渗可导致局部组织坏死，因此目前临床上多通过中心静脉置管输注化疗药物。

中心静脉置管包括经外周置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter, PICC)、完全植入式输液港(totally implantable access port, TIAP)，相对于PICC来说，TIAP不暴露部件于体外，具有更好的美观性，留置时间长，长期留置状态下局部及全身感染率低，日常活动不受限制，生活质量得到提高和保障，不需要经常换药及维护的优点，患者依从性好、接受度高，给患者及医护人员都带来了较大的便利。但输液港植入术后也会出现相应并发症，发生率为9.6%-38.0%[3-4]，包括术中并发症(血管神经损伤、胸导管损伤、气胸、气体栓塞、心律失常、心包及血管穿透伤等)、术后及使用中的并发症(感染、夹闭综合征、血栓形成、导管断裂、港体外露等)，其中术后导管相关血栓形成(catheter related thrombosis, CRT)较常见。本文通过回顾性收集广州市第一人民院因化疗需要行TIAP植入的乳腺癌患者临床资料，分析和探讨CRT形成的相关风险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集60例广州市第一人民医院乳腺外科2018年5月—2019年4月期间行完全植入式输液港置入术的乳腺癌患者相关临床资料，年龄31～74岁，中位年龄：54岁。纳入标准：女性，年龄18～80岁，Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。排除标准：男性乳腺癌，严重血液疾病或凝血功能异常，原位癌(0期)、复发或转移性乳腺癌，伴有其他恶性肿瘤，输液港植入术中反复穿刺导致血肿形成或术后复查胸片提示导管位置不满意(高于T5或低于T9)需要介入引导下进行调整者。

1.2 方法

输液港置入术前所有患者均行双侧颈部血管彩超检查，明确血管无畸形、血栓，2%利多卡因进行局部浸润麻醉，彩超定位下穿刺置管，避免反复穿刺损伤血管内皮，减少盲穿带来的额外并发症[5]，穿刺点为胸锁乳突肌胸骨头和锁骨头交点处，入路均为颈内静脉，导管材质为硅胶(巴德)或聚氨酯(贝朗)，术后即复查胸片，输液港末端位置均位于T5-8之间。

1.3 研究内容

患者行输液港植入术后，收集并录入相关资料，包括：年龄、性别、体质量指数(body mass indes,BMI)、置港末端位置、肿瘤免疫组化表达情况，根据病情选择不同的化疗种类与疗程，化疗期间28天内均对输液港进行维护，化疗疗程完成后均复查同侧颈部血管彩超，了解输液港周围有无血栓形成，并分析输液港血栓形成的原因。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，进行单因素分析；采用二元Logistic回归进行多因素分析。

2 结 果

2.1 CRT与BMI、化疗次数的相关性

输液港CRT发生率为35%；BMI>24的患者CRT发生率为40.74%，BMI≤24时CRT的发生率为30.3%；行4、6、8次化疗CRT的发生率分别为20%、33.34%、44.12%(P>0.05)。差异均无统计学意义。

2.2 CRT与肿瘤雌激素受体/孕激素受体(estragen receptor/progesterone receptor,ER/PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)表达存在相关

ER/PR阴性CRT发生率高(60%)于ER/PR阳性(23.08%)、HER-2阳性血栓发生率(50%)高于HER-2阴性者(23.53%)；差异均有统计学意义(表1)。

2.3 CRT与Ki-67表达、导管材质、末端位置的相关性

Ki-67高表达时的CRT发生率为27.5%，低Ki-67表达则为50%；导管材质为聚氨酯的CRT发生率为47.62%，硅胶材质CRT发生率为28.21%；导管末端位于T5或T8的CRT发生率较高，分别为：66.67%、50%，但差异无统计学意义(表1)。

表1 输液港相关血栓形成的单因素分析

2.4 输液港相关血栓形成Logistic回归分析

以P<0.1为筛选界值，纳入ER/PR、HER-2、Ki-67构建多因素二元Logistic回归分析，结果提示(表3)：相对于ER/PR阳性，ER/PR阳性将增加CRT的发生(OR=4.482, 95%CI：1.116～17.998,P<0.05)；Ki-67的表达对血栓形成的影响差异有统计学意义(OR=7.051, 95%CI：1.513～32.858,P<0.05)。

表2 输液港相关血栓形成的影响因素赋值

表3 输液港相关血栓形成的Logistic回归分析

3 讨 论

TIAP是一种可完全植入皮下、长期留置体内的输液装置，由Niederhuber在1982年首次报道后，现已广泛应用于临床，可减少反复穿刺带来的痛苦，避免高浓度、强刺激性药物损伤外周血管，服务于肿瘤化疗或长期需要静脉补液的患者，提供可靠的静脉通路[6]。输液港相关血栓形成是较常见的并发症，发生率为1.06%～11.4%[7-8]，可能与置管导致血管内皮损伤、化疗次数、肿瘤分期、高凝状态、导管末端位置、既往深静脉血栓病史或家族史、凝血异常基因等相关[9-10]。本研究中，60例乳腺癌患者中有21例发生输液港相关血栓，发生率为35%，与张进泓等[11]报道相仿，但高于既往文献报道，可能与以下几个因素相关：①本研究研究对象均为乳腺癌患者，存在高凝状态，红细胞及血小板更易聚集，血栓发生风险较其他疾病的患者有所增加；②某些化疗药物可破坏血管壁，乳腺癌目前化疗方案多以蒽环类、紫杉类及环磷酰胺为基础，更加容易引起血栓[12]：蒽环类药物能抑制血管内皮增殖，促进细胞凋亡，紫杉类药物则能通过激活JNK信号转导、破坏血管内皮细胞骨架从而导致致血栓形成，而环磷酰胺能抑制血管紧张素转化酶的活性，募集中性粒细胞及单核细胞，修复损伤血管内皮，从而加速血小板的聚集；③高频彩色多普勒超声灵敏度较高，提高了微小血栓的检出率，降低了血栓漏诊率。

本研究发现，乳腺癌的免疫组化指标表达的高低与CRT的发生存在明显相关。雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)均存在于正常乳腺上皮细胞，当乳腺癌发生时，ER、PR可能保留或缺失，有研究表明ER、PR在乳腺癌患者肿瘤组织中的表达越高，肿瘤恶性程度越低，I期肿瘤的ER、PR阳性表达率最高；在组织分化差、坏死程度高的乳腺癌中，ER/PR表达往往降低或呈阴性[13]，肿瘤细胞侵袭路径及能力增加，通过多个环节及机制造成凝血和纤溶功能异常，从而促进血栓的发生。单因素分析及多因素结果均表明，ER/PR阴性患者更容易发生输液港相关血栓事件，可能与ER/PR阴性乳腺癌复发转移风险高，预后不良，更易导致脉管癌栓有关。

HER-2在正常情况下处于非激活状态，当被激活时表现出肿瘤转化活性，HER-2高表达时，肿瘤细胞快速分化增殖，容易向远处转移[14]。Ki-67是一种非常重要的肿瘤增殖标记物，表达于细胞周期的增殖、合成阶段，蒋凤莲等[15]研究表明，乳腺癌分期与肿瘤组织中Ki-67的表达水平呈正相关。单因素分析发现HER-2阳性患者CRT发生风险升高，而多因素分析结果则提示HER-2对CRT形成无统计学意义，而Ki-67是CRT的保护因素，与单因素分析结果不一致，95%CI较宽，考虑可能与本研究样本量较少、两组之间样本量相差较大有关，需进一步扩大样本量以验证HER-2、Ki-67与CRT之间的相关性。

输液港相关血栓形成可继发感染、导致堵管、甚至血栓脱落引起肺栓塞等不良事件，亦可能耽误患者化疗时机，尤其是在新辅助化疗阶段如果化疗延迟可能导致肿瘤进展，从而影响治疗效果，给患者带来较大的健康隐患。因此，在临床工作中，我们应该密切关注和预防乳腺癌患者特别是ER/PR阴性表达的输液港相关血栓的发生，对高危患者采取积极的治疗或护理措施，在留置输液港期间应为患者制定详细、全面及个性化的随访计划。