排卵期针刺联合中药补肾调周疗法治疗未破裂卵泡黄素化综合征肾虚证临床疗效观察※

张 庆 陈冬梅 王全利 张 霞 邢 玉 万朝霞

(南京中医药大学附属南通医院妇科，江苏 南通 226000)

未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)以卵泡成熟后不能破裂排卵而自行萎缩黄素化为主要特征，是导致不孕的重要原因，其发生率在有生育力的妇女中约为5%～10%，而在不孕症妇女中发病率高达25%～43%[1]。本病西医治疗无特效药物，临床常常应用个性化促排卵方案治疗，但超促排卵治疗存在卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠等。中医药治疗LUFS疗效显著[2]，越来越受到重视。在中药补肾调周疗法的基础上增加排卵期针刺治疗，通过针药结合，促进成熟卵泡排出，提高子宫内膜容受性，改善临床症状，为LUFS患者提供了疗效佳、副作用少且易于接受的诊疗方案。2018年3月—2020年9月，我们采用排卵期针刺联合中药补肾调周疗法治疗LUFS肾虚证患者20例，并与单纯中药补肾调周疗法治疗20例、西药促排卵治疗20例对照，观察对排卵情况、中医证候情况及子宫内膜血流的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为南京中医药大学附属南通医院妇科门诊LUFS肾虚证患者，按照随机数字表法分为3组。针药结合组20例，年龄20～40岁，平均(27.9±2.3)岁；病程1～8年，平均(3.8±2.1)年；平均体质量指数(BMI)23.99±2.98；已婚20例，流产史2例。中药组20例，年龄20～39岁，平均(29.4±2.4)岁；病程1～6年，平均(2.5±1.4)年；平均BMI 23.87±2.25；已婚20例，流产史3例。西药组20例，年龄20～37岁，平均(29.1±3.6)岁；病程1～6年，平均(2.3±1.2)年；平均BMI 22.57±2.62；已婚20例，流产史2例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用妇科内分泌学》[3]及《妇科疾病诊断标准》[4]：基础体温双相时B超连续监测示优势卵泡无消失，至月经前逐渐减小并逐渐萎缩消失，且盆腔无积液。连续监测2个月经周期均出现上述情况，即可诊断为LUFS。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[5]辨证为肾虚证。主症：①婚久不孕，或有堕胎滑胎史；②腰骶痠痛。次症：①性欲减退；②胫痠膝软或足跟痛；③健忘；④耳鸣；⑤经量少；⑥经质稀；⑦经色淡；⑧夜尿频多。舌脉：舌淡，苔薄白，两尺脉沉弱。符合主症及2项以上次症，舌脉均符合。

1.2.3 纳入标准 符合LUFS诊断标准，中医辨证为肾虚证；年龄20～40岁；患者对本研究知情同意，均签署知情同意书；本研究通过南京中医药大学附属南通医院医学伦理委员会批准，伦理编号：通中院 [2017]字004。

1.2.4 排除标准 甲状腺及肾上腺功能减退等其他内分泌疾病者；生殖器官严重畸形或缺陷；合并严重内外科疾病及精神病患者；对本研究所用药物过敏者；正在参加其他临床药物试验者。

1.2.5 脱落与剔除标准 患者要求终止临床试验者；出现较严重不良反应者；失访者；违背研究方案患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 西药组 予西药促排卵治疗。月经周期第5天开始予枸橼酸氯米芬片(塞浦路斯高特制药有限公司，注册证号H20140688)50 mg，每日1次口服，连服5 d。同时于B超监测优势卵泡平均直径≥18 mm当日，予注射用绒促性素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020672)10 000 U肌肉注射。如无卵泡排出，下个月经周期枸橼酸氯米芬加量至每日100 mg。

1.3.2 中药组 予中药补肾调周疗法。经后期予经后方，药物组成：菟丝子10 g，熟地黄10 g，桑寄生10 g，当归10 g，女贞子10 g，丹参10 g，皂角刺6 g，砂仁6 g，枳壳6 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。月经第5天开始至经间期停药。经前期予经前方，药物组成：巴戟天10 g，菟丝子10 g，紫石英15 g，淫羊藿10 g，覆盆子10 g，山药10 g，熟地黄10 g，续断10 g，党参10 g，白术10 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。经间期开始连服12～14 d，至月经来潮或妊娠时停药。

1.3.3 针药结合组 予中药补肾调周疗法+排卵期针刺疗法。①中药补肾调周疗法同1.3.2。②排卵期针刺方法。取穴：主穴三阴交(双)、关元；配穴中极、子宫(双)。操作：取仰卧位，穴位常规消毒后采用0.30 mm×40 mm一次性无菌针灸针(苏州医疗用品厂有限公司)，直刺13～20 mm，均用补法，得气后留针30 min，每10 min行针1次。于B超监测优势卵泡平均直径≥18 mm当日开始，每日1次，连续治疗1～3 d(排卵或卵泡黄素化为止)。

1.3.4 疗程 1个月经周期为1个疗程，共治疗3个疗程，期间妊娠则停止治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 排卵情况 治疗期间每个月经周期第10天开始隔日1次B超监测卵泡，优势卵泡直径>5 mm时，每日监测至排卵或卵泡黄素化为止。记录排卵率(总排卵例数/总月经周期数)。

1.4.2 中医证候评分改善情况 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6],2组治疗前后统计中医证候评分。①腰骶痠痛。0分：无；2分：偶尔发生或伴随月经出现，腰骶痠胀不适；4分：经常发生或伴随月经出现，腰骶痠胀可忍；6分：持续出现，腰骶痠痛难以忍受。②性欲减退。0分：无；1分：对性生活的愿望中等，被动服从，每月3～4次；2分：对性生活的愿望低，被动服从，每月2次；3分：对性生活的愿望很低，被动服从，每月1次。③胫痠膝软或足跟痛。0分：无；1分：偶有发生；2分：经常发生，疼痛可忍；3分：持续出现。④耳鸣。0分：无；1分：偶有发生；2分：经常发生或伴随月经出现；3分：反复发作，难以缓解。⑤夜尿频多。0分：无；1分：夜尿2次；2分：夜尿3次；3分：夜尿≥4次。⑥健忘。0分：无；1分：有。⑦月经不调。0分：无；1分：月经周期或先或后，或经量或多或少；2分：月经周期或先或后，同时伴经量或多或少。⑧经色。0分：正常；1分：经色黯。⑨经质。0分：正常；2分：经质稀。根据肾虚证主次症不同程度积分，最高分24分，最低分0分。

1.4.3 子宫内膜评分及血流情况 2组治疗前后排卵日B超检测子宫内膜的厚度、形态，同时监测子宫内膜血流的搏动指数(PI)、阻力指数(RI)及内膜下血流情况。子宫内膜评分标准[7]：①子宫内膜厚度：0分：<7 mm；3分：≥7 mm。②子宫内膜形态：0分：B或C型；3分：A型。③子宫内膜回声：0分：不均匀；1分：均匀。④子宫内膜血流情况：0分：缺乏；1分：存在；3分：丰富。⑤子宫内膜下血流情况：0分：缺乏；1分：存在；3分：丰富。

2 结果

2.1 3组排卵情况比较 见表1。

表1 3组排卵情况比较 例

由表1可见，针药结合组总排卵率高于中药组及西药组(P<0.05)。

2.2 3组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 3组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，治疗后针药结合组腰骶痠痛、性欲减退、胫痠膝软或足跟痛、耳鸣、月经不调、经色、经质评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且均低于西药组治疗后(P<0.05)；治疗后中药组腰骶痠痛、性欲减退、胫痠膝软或足跟痛、夜尿频多、月经不调、经质评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且均低于西药组治疗后(P<0.05)。治疗后针药结合组、中药组中医证候各项评分及总分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。西药组治疗前后中医证候各项评分及总分组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 3组治疗前后子宫内膜超声评分比较 见表3。

由表3可见，治疗后针药结合组、中药组子宫内膜超声评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且均高于西药组(P<0.05)。治疗后针药结合组、中药组子宫内膜超声评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。西药组治疗前后子宫内膜超声评分组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 3组治疗前后子宫内膜超声评分比较 分，

2.4 3组治疗前后子宫内膜血流PI、RI比较 见表4。

表4 3组治疗前后子宫内膜血流PI、RI比较

由表4可见，治疗后针药结合组、中药组PI均较本组治疗前降低(P<0.05)，且均低于西药组治疗后(P<0.05)，针药结合组PI低于中药组治疗后(P<0.05)；治疗后针药结合组RI降低(P<0.05)，且均低于中药组、西药组治疗后(P<0.05)。治疗后中药组RI与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后中药组、西药组RI组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。西药组治疗前后PI、RI组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

LUFS是导致不孕的重要原因之一。目前，LUFS的发病机制尚不明确，国内外研究认为LUFS的发病或与排卵时性激素一过性分泌紊乱、卵巢局部组织及血流动力学异常、精神心理因素相关[8]，同时促排卵药物治疗或非甾体抗炎药与LUFS的发生也有相关性[9]。临床多认为，LUFS的发生是内分泌因素和机械性因素综合作用的结果。西医治疗LUFS以个性化促排卵治疗为主，氯米芬能促进垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱发排卵，同时在排卵前使用注射用绒促性素可诱使卵泡排出。而B超引导下卵泡穿刺和体外受精-胚胎移植(IVF-ET)等辅助生殖技术在LUFS的治疗中也占有重要地位[8]。但是辅助生殖技术费用昂贵，且有OHSS等并发症。

LUFS属中医学“不孕”范畴。中医学认为，凡生殖器官皆主于肾，若肾气盛，胞络通，则精卵消长出纳有序。而经络系统与女子月经、孕育等生理活动密切相关，尤其是冲、任、督、带四脉。冲任流通，督脉健固，带脉约束，四脉各司其职，气血畅达，是卵泡发育成熟、顺利排出的关键。中医学提出“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴，女子月经、妊娠均由肾气盛、天癸至、冲任通盛共同作用于胞宫而实现。目前认为，LUFS的发病关键在于肾等脏腑功能失常，冲任经络气血失和，胞络瘀闭，而使胞宫不能泻卵而藏胚[10]。对LUFS的治疗以补肾助孕为基础，以通胞络、促排卵为要义。口服中药根据调周疗法分为经前期和经后期分别给药。经后期常肾阴气血不足，在补益肾气的同时需着重补肾填精。经后方中菟丝子滋补肝肾，平补阴阳，能守能走，补而不滞；桑寄生补肝肾，养血而固冲任；熟地黄、女贞子填精益髓而甘平质润，滋肾水，益真阴；当归补血活血；丹参活血祛瘀；枳壳理气宽中；皂角刺“锐利直达病所”；砂仁理气温中和胃，防止滋补肾阴之药滋腻碍胃。诸药相合，共奏补肾填精、活血通络之功。经前期肾阳渐升，为胚胎发育提供动力，故予补肾健脾益气以提高黄体功能，促进孕卵着床。经前方中巴戟天补肾阳；覆盆子为滋养真阴之药，能收摄阴气以生肾精，功能益肾固精，两药相合，补益肾中阴阳；紫石英温肾助阳，温宫散寒；淫羊藿补肾壮元阳；菟丝子滋补肝肾，平补阴阳，补而不滞；熟地黄填精益髓而甘平质润；续断补肝肾，调血脉；山药补脾肾，党参健脾益气生津，白术健脾益气燥湿安胎，三药相合，在补肾基础上同时补脾，以后天养先天，同时白术安胎，亦可促进孕卵着床。诸药相合，共奏补肾健脾、温阳助孕之功。此外，应用补肾调周中药的同时，联合以补肾活血、调理冲任为治疗大法的针刺治疗。本研究主穴三阴交为足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经交会穴，可调补肝脾肾，活血补血；关元穴属任脉，有补肾培元、温阳固脱之功。两穴相配，可培补元气，调畅气血。配穴取中极、子宫，中极为足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经与任脉之会穴，补益肾气；子宫为经外奇穴，可理气和血调经。诸穴相配，共奏培补元气、调畅冲任之功。针药相合，补肾调经，通络助孕，疗效更佳。

本研究结果显示，治疗后，针药结合组总排卵率高于中药组、西药组(P<0.05)。针药结合组、中药组中医证候评分改善情况优于西药组(P<0.05)。提示针刺联合补肾调周中药治疗LUFS，对卵泡的正常发育及排出均有明显的促进作用，考虑与针刺穴位激发经络气血，使胞脉气血畅达有关。有研究显示，在雌激素干预后，同时施加排卵期针刺治疗，能诱导黄体生成激素(LH)峰出现，诱导排卵[11]。针刺可改善卵巢动脉血流灌注，使卵巢动脉扩张，提高舒张期流速，进一步使卵巢血流阻力下降，血流量升高，促使卵泡破裂排出[12]。而补肾调周中药根据月经期人体阴阳消长变化，在经后期补肾填精，活血通络，在经前期补肾健脾，温阳助孕，补肾之法贯穿始终，改善患者肾虚证候[13]。

子宫内膜容受性反映了胚胎黏附、穿破、植入子宫内膜的状态，而子宫内膜厚度及内膜的血流是反映子宫内膜容受性的最直观指标[14]。本研究结果显示，针药结合组、中药组子宫内膜超声评分及子宫内膜血流PI、RI改善均优于西药组(P<0.05)，且针药结合组子宫内膜血流PI、RI改善均优于中药组(P<0.05)。研究认为，补肾填精、益气养血活血对改善子宫内膜容受性有关键作用，其中补肾类中药可以增加子宫内膜血液供给，提高内膜中糖蛋白及脂类物质含量，进而增加子宫内膜的营养；益气养血滋阴类中药可以提高内膜中雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)的表达；活血类中药能改善子宫内膜局部微循环[15-17]。而子宫内膜的发育、分化、孕卵的植入均受血管生成的影响。对LUFS的治疗应分期论治与辨证论治相结合，经后期更要顾护阳气，温煦胞宫，促进卵泡正常发育[17]。而针刺对胞脉气血的调节作用，补肾中药对生殖之精的补益作用，明显提高了子宫内膜超声评分，对改善子宫内膜容受性，促进孕卵着床发挥积极作用[18]。

综上所述，排卵期针刺联合补肾调周中药治疗LUFS，可明显提高LUFS患者排卵率，改善患者中医证候，提高子宫内膜容受性，有助于促进孕卵着床。可见，排卵期针刺联合补肾调周中药治疗LUFS疗效好，经济方便，患者无痛苦，依从性良好，值得临床推广应用。