桥本甲状腺炎并发分化型甲状腺癌的影响因素及甲状腺激素水平对其预测价值

温秋婷，王玉楼，李兴江，田海峰，孙钦明

1)齐齐哈尔医学院病理学院基础病理学教研室 黑龙江齐齐哈尔 161006 2齐齐哈尔医学院附属第一医院普外科 黑龙江齐齐哈尔 161000

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是一种临床常见的自身免疫性疾病，女性患者较男性更为多见，具有甲状腺组织内弥漫性淋巴细胞浸润、淋巴滤泡形成等病理表现[1]。在甲状腺癌病理类型中，分化型甲状腺癌(differential thyroid cancer，DTC)最为常见[2-3]。HT并发DTC近些年呈现出上升态势[4]。临床上，细针穿刺活检是明确诊断甲状腺自身疾病的“金标准”，但HT诊断多基于甲状腺自身抗体升高，DTC诊断多借助B超[5-6]。对于HT并发DTC的患者，HT发生时，甲状腺可出现纤维化，可致DTC检出率明显降低。本研究探讨HT并发型DTC的危险因素，并基于患者临床常见检查结果，分析预测HT并发DTC的价值，旨在为早期筛查提供依据，提高检出率，减少漏诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2018年1月至2021年2月齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的HT并发良性结节、HT并发DTC患者。纳入标准：①均经手术病理证实。②临床资料完整。排除标准：①合并原发性甲状腺功能亢进。②甲状腺复发癌或者转移癌。③合并其他恶性肿瘤。④合并全身免疫性疾病。⑤合并感染性疾病。基于上述纳排标准，选取HT并发DTC患者120例(HD组)和HT并发良性结节患者150例(对照组)。HD组男8例，女112例，年龄30～68(48.6±8.9)岁，超声影像结节直径2～24(12.6±4.5)mm；对照组男9例，女141例，年龄30～68(49.2±9.3)岁，超声影像结节直径2～27(14.4±5.6)mm。

1.2 观测指标收集患者术前的临床资料。①一般资料：性别、年龄等。②影像学资料：甲状腺结节直径、结节回声、结节边界、纵横比(A/T)、以及病灶钙化情况。③甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体：总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、血清甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0进行数据分析。应用χ2检验或Fisher精确概率法比较两组患者影像学资料的差异，应用两独立样本t检验比较两组患者甲状腺激素等指标的差异；将结果中差异具有统计学意义的指标赋值后纳入Logistic回归模型，分析HT并发DTC的预测因素，建立ROC曲线，分析各指标预测HT并发DTC的价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者影像学资料比较见表1。

表1 两组患者影像学资料比较 例

2.2 两组甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体水平比较见表2。

表2 两组甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体水平比较

2.3 HT并发DTC的影响因素分析根据上述单因素分析结果，以上述具有统计学意义的指标为自变量，以HT是否合并DTC为因变量(1=是，0=否)，纳入Logistic回归模型，评估各变量是否为HT并发DTC的危险因素。结果显示，低回声结节、结节边界模糊、A/T值≥1、微钙化情况以及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素(P<0.05)，详见表3。

表3 HT并发DTC的影响因素的Logistic回归分析

2.4 甲状腺激素预测HT并发DTC的价值分析将上述有统计学意义的甲状腺激素FT4、TSH、TgAb纳入Logistic回归模型，得到三项指标回归的预测概率(即三项指标并联)，建立各自ROC曲线，结果显示，FT4、TSH、TgAb及三项指标并联预测HT并发DTC的曲线下面积(AUC)分别为0.727、0.786、0.830、0.983，可知三联联合指标较单项指标预测价值更高。当取最佳截断值时，其敏感度、特异度分别为93.3%、92.7%。

表5 甲状腺激素预测HT并发DTC的价值分析

3 讨论

HT是一种甲状腺特异性自身免疫性疾病，在临床较为常见，其细胞免疫表现多为弥漫性淋巴细胞浸润，体液免疫多为甲状腺产生自身特异性抗体，二者可致甲状腺滤泡上皮组织损伤，并伴纤维化形成，甲状腺功能因此明显遭到削弱[7]。HT发病率近些年不断增加，好发于30～50岁女性。DTC发病率近些年快速增长，其中甲状腺乳头状癌(PTC)最为常见，可占DTC的70%～95%，该类肿瘤分化程度高、恶性程度低，10 a生存率在90%以上[8-9]。

临床研究表明，HT与DTC间存在一定关联性：对于HT患者，长期慢性炎性刺激会促使甲状腺滤泡上皮细胞异常发育，出现大量增殖，形成滤泡发育不良区，该区域虽无PTC典型特征，但能够高度表达HBM1、CK-19等标志物[10]。另有研究[11]显示，HT组织中可见弥漫性淋巴细胞浸润，生发中心形成，而HT并发PTC组织中癌细胞呈点状散在分布，其HT不典型增生区可见乳头状癌样改变。因此，HT可为DTC癌前病变，诱发产生DTC[12]。HT并发DTC发病率不断上升，但对于其检测诊断，除甲状腺细针穿刺活检方式外，临床常基于甲状腺自身抗体明显上升对HT进行诊断，基于B超特征性超声图像改变对DTC进行诊断，但HT发生时可致甲状腺结构广泛纤维化，当合并DTC时，其超声影响特征性降低，使得检出率明显降低，非常容易出现漏诊误诊。因此，需要探寻更为有效的诊断或预测HT并发恶性病变的方法，根据患者常规临床生化资料来对HT并发DTC进行精准判断，进一步实施治疗或早期干预意义重大。

本研究中，Logistic回归分析结果显示，低回声结节、结节边界模糊、A/T值≥1、微钙化情况以及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素。其中，DTC实质细胞多，而间质相对而言成分较少，超声图像所形成的界面具有强烈散射性，常具有实性低回声表现[13]；A/T值、边界也是甲状腺结节形态指标。良性结节呈膨胀性生长，其形状较规则，且边界清晰，多呈现出扁椭圆形，而甲状腺癌呈浸润性生长，其形成多具有不规则表现，且边界欠清晰，A/T不一致，多表现为A/T≥1，所以边界欠清、A/T≥1均为HT并发DTC的危险因素；另外，DTC的特征表现为甲状腺微钙化灶，其中，沙粒样钙化特征更为显著，其发生率为12%～62%。本研究中，对照组内微钙化占比仅为7.3%，而HD组微钙化占比为47.5%，且Logistic回归结果显示，HT微钙化患者患DTC的风险是无钙化患者的13.523倍，因此微钙化表现在HT并发DTC鉴别诊断中具有应用价值。

此外，TSH由垂体前叶分泌，是甲状腺细胞最重要的作用激素，在甲状腺激素的合成与分泌方面具有促进作用[14]。若机体TSH长期处于高水平状态，可能增加甲状腺组织细胞癌变风险[15]。另有研究[16]表明，HT患者TSH升高，可促使滤泡上皮过度增生，也能够诱发癌变。FT4是循环血中甲状腺激素的活性部分，其高低能较准确地反映甲状腺功能状态。TgAb可识别PTC、HT共同甲状腺球蛋白抗原表位，诱导HT向PTC进展。HT并发DTC患者FT4、TSH均明显升高，而TgAb水平明显降低，提示这些指标异常变化为HT并发DTC的危险因素，因此可检测这些甲状腺激素水平变化，辅助B超检查，以提高鉴别诊断准确率。另外，本研究建立ROC曲线分析发现，FT4、TSH、TgAb三联联合指标较单项指标预测HT并发DTC价值更高。因此，可通过应用这些指标对HT患者进行早期筛查，有的放矢地实施早期干预。

综上所述，低回声、边界欠清、A/T值≥1、微钙化及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素，早期筛查、鉴别诊断时，应给予重点关注，当无法明确诊断时，还需开展细胞学穿刺或手术探查，以在早期发现恶性病变并实施治疗；而甲状腺激素FT4、TSH、TgAb三项联合预测HT并发DTC价值高，可用于早期筛查，提高检出率。本研究局限在于研究对象仅为HT并发DTC患者，未能对HT与滤泡状、髓样癌等类型DTC的关系进行探讨，今后还需进一步扩大样本量加以研究。