急性缺血性卒中人群血清同型半胱氨酸水平临床特点

周海涛，黄 超，王 浩，刘瑞华，杜艳姣，任向阳

(郑州大学附属洛阳中心医院 a.中心实验室; b.神经内科，河南 洛阳 471009)

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占我国脑卒中的70%[1]。大量研究支持，血清同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)水平的升高和动脉粥样硬化性疾病存在联系[2-3]。持续高浓度的HCY可激活氧化应激[4]，损伤血管内皮细胞，触发平滑肌细胞增殖，最终逐渐形成动脉粥样硬化，斑块形成、脱落，血管狭窄，缺血性脑卒中等病理结果[5-7]。HCY虽然可造成动脉粥样硬化和缺血性脑卒中，但多项临床研究表明[8-10]，通过联合应用B族维生素和叶酸降低HCY水平并不能使缺血性脑卒中患者在二级预防中获益，其中原因值得深入探讨。动脉粥样硬化、缺血性脑卒中与HCY之间的关系并非简单的线性关系。此前我团队经研究发现，HCY与大脑中动脉狭窄无相关性[11]，却与动脉粥样硬化显著相关[12-14]，三者在缺血性脑卒中的发生发展中存在递进关系。因此，有必要进一步研究缺血性脑卒中人群中HCY的分布特点，筛选潜在获益人群，降低目标人群HCY水平，或许能够改善缺血性脑卒中的二级预防。

目前，国内已报道的关于缺血性脑卒中人群中HCY的临床特点研究，大部分样本量偏少，本研究共纳入急性缺血性脑卒中患者1 055例，样本量较大，参考意义较大，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 本研究为回顾性分析，纳入2019年1月-2019年12月于我院神经内科住院治疗的急性缺血性脑卒中患者1 055例。纳入标准：(1)发病时间在1周之内，且美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分小于21分；(2)存在急性神经系统功能缺损的症状和体征；(3)完成头颅MRI检查，且DWI和ADC序列支持急性缺血性脑卒中诊断。排除标准：(1)合并急性期脑出血，不包括SWI序列提示的微出血；(2)合并恶性肿瘤；(3)合并严重代谢性疾病，不包括2型糖尿病；(4)合并严重肝肾功能不全；(5)合并影响HCY代谢的遗传性疾病。

1.2方法 收集符合入组条件的急性缺血性脑卒中患者一般临床资料：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、疾病史(有无高血压病、2型糖尿病、冠心病、心房颤动)。其中吸烟史根据程度分为无吸烟、偶尔吸烟或戒烟、经常吸烟3个等级，饮酒根据程度分为无饮酒、偶尔饮酒或戒酒、经常饮酒3个等级。

并测定研究对象HCY水平。于患者入院第2天空腹抽取静脉血2～3 ml，2小时内送检。HCY浓度测定由日立H7600全自动生化仪测定，试剂由四川成都迈克科技有限公司提供，检测方法采用循环酶法，严格按说明书进行操作。HCY正常值范围为4.0～15.4 μmol/L。

2 结 果

2.1一般临床资料 共入急性缺血性脑卒中患者1 055例，年龄28～98岁，平均(66.4±11.7)岁；其中男性670例(63.5%)，女性385例(36.5%)；HCY水平为3.7～115.5 μmol/L，平均(20.1±13.0) μmol/L。其他一般资料还包括吸烟史、饮酒史、疾病史(有无高血压病、2型糖尿病、冠心病、心房颤动)，见表1。

表1 一般临床资料特征

2.2HCY水平分层比较 为了解HCY水平的分布特点，将HCY水平由低到高分为3组：≤15.4 μmol/L、15.5～30.0 μmol/L和>30.0 μmol/L组。男性在15.5～30.0 μmol/L和>30.0 μmol/L组占比显著高于女性，差异有统计学意义(P<0.05)；15.5～30.0 μmol/L 组年龄最高，>30.0 μmol/L组年龄最低，差异有统计学意义(P<0.05)；各组2型糖尿病比例存在显著差异，高血压病、冠心病、心房颤动比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 HCY水平分层比较

2.3HCY性别与临床疾病 不同性别、年龄之间HCY水平比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，女性的年龄大于男性，但其HCY水平却显著低于男性(均P<0.05)。此外，女性冠心病比例显著高于男性(P<0.05)。两组高血压病、2型糖尿病和心房颤动比例比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 不同性别HCY比较

2.4按性别、年龄分层后的HCY水平比较 以性别、年龄分层后的HCY比较显示，男性中各年龄段HCY水平差异无统计学意义(P>0.05)；女性中各年龄段HCY水平不等，年龄>80岁人群HCY水平高于<50岁及71～80岁人群(均P<0.05)。见表4。

表4 按性别及年龄分层后的HCY水平比较

2.5HCY相关危险因素的回归分析 采用二分类Logistic回归分析HCY的危险因素，以HCY水平<15 μmol/L定义为0，≥15 μmol/L定义为1，以男性定义为1，女性定义为0，吸烟和饮酒按照频率由少到多分别定义为0、1和2，高血压病等疾病史按有无分别定义为1和0。在调整吸烟、饮酒、高血压病、冠心病和心房颤动因素后，男性、年龄和2型糖尿病是HCY的独立危险因素，其OR值分别为3.526、1.030和2.116。见表5。

表5 HCY危险因素的二分类Logistic 回归分析

3 讨 论

本研究分析急性缺血性脑卒中患者1 055例HCY水平变化特点，发现男性、高龄和2型糖尿病是HCY的独立危险因素，与以往报道一致[11, 15-16]，提示在缺血性脑卒中的二级预防中，降低此类人群HCY水平可能获益更大。

HCY是甲硫氨酸即蛋氨酸代谢的重要中间产物。从食物中摄取的甲硫氨酸第一步先转化成S-腺苷甲硫氨酸，这一步反应为机体内甲基化修饰反应提供了重要的甲基基团。S-腺苷甲硫氨酸去甲基反应完成后变成S-腺苷同型半胱氨酸，随即被水解产生腺苷和HCY[17-19]。产生的HCY受甲硫氨酸合成酶催化再生为甲硫氨酸，此过程需要辅因子维生素B12和辅助底物甲基四氢叶酸共同参与。此外，HCY可受胱硫醚合成酶催化通过转巯基作用生成半胱氨酸。叶酸、维生素B12 及参与HCY代谢过程重要酶类的缺乏或功能障碍均可导致HCY水平的升高[20-21]。如高于15 μmol/L称为高HCY血症，根据血清HCY水平可将其严重程度可分为轻度(16～30 μmol/L)、中度(>30～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)[22]。

HCY升高可导致血管内皮细胞及组织产生氧化应激反应，导致动脉粥样硬化[23-25]。此外，HCY水平升高还是急性缺血性卒中预后不良及早期神经功能恶化的独立危险因素[26]。但是，近年来大量以降低HCY水平为手段来预防缺血性脑卒中的临床研究却未得到一致的阳性结果[27-31]，使HCY在缺血性脑卒中一级和二级预防中的作用受到质疑。原因除了HCY、动脉粥样硬化和缺血性脑卒中之间的递进关系外，年龄、性别、合并症及基因等因素也发挥着重要作用。年龄是公认的HCY水平升高的危险因素，年龄越大，机体参与HCY代谢的各种酶的活性下降，加上B族维生素及叶酸等营养物质摄入及吸收障碍，从而引起HCY水平升高[32]。本研究与之前的报道结果一致[11, 33]，性别也是影响HCY的重要因素，男性HCY水平较女性高，这种差异可能与生活习惯、内分泌情况和遗传因素等相关[34-36]。本研究未发现吸烟和饮酒与HCY有相关性。HCY与2型糖尿病有密切关系，胰岛素抵抗或缺乏可能是2型糖尿病患者HCY水平升高的原因之一。此外，遗传因素也发挥着重要作用，如叶酸代谢相关基因MTHFR C677T位点多态性可导致HCY水平升高[37]。此外，本研究仍存在一些不足之处。未能对入组患者检测HCY代谢过程中的相关基因；样本量虽然相对较大，但按性别及年龄分层后仍显不足，需要进一步扩大样本量研究。

总之，本研究分析急性缺血性脑卒中患者HCY变化特点，发现男性、高龄和2型糖尿病患者HCY水平较高，这类人群降低HCY在缺血性脑卒中的二级预防中获益更大。虽然性别、年龄为固有因素，但对男性、高龄人群加强叶酸、维生素B12和维生素B6的补充，降低HCY水平，将有助于减少缺血性脑卒中的复发，但仍需要进一步的临床研究验证。