2014～2020年陕西省人民医院耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌检出率与同期抗生素暴露及相关危险因素分析

赵 颖, 李 茁,张 鹏，马 娟，苍金荣，王 翠，李连香

（陕西省人民医院，a.药学部；b.检验科；c.感染管理办公室，西安 710068）

近年来随着抗生素的不合理使用，耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（carbapenem resistantEnterobacteriaceae, CRE）所致的严重感染不断增加，CRE中耐药形势最为严峻的为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯 菌（Carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae, CRKP）[1]，其检出率持续增加[2-4]。有研究发现，CRKP 感染患者的全因死亡率是无CRKP 感染患者的2 倍[5-7]。本研究通过对2014～2020年陕西省人民医院检出CRKP 的住院患者病例资料进行分析，探究其检出率上升的相关危险因素，以期为减少CRKP 的产生、降低死亡率提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月～2020年12月陕西省人民医院CRE 及CRKP 的数据，计算CRE 检出率（CRE 在检出的所有肠杆菌目细菌中的百分比）及CRKP 的检出率（CRKP 在检出的所有肺炎克雷伯属细菌中的百分比），以及该时段各类抗生素的消耗量。根据耐药菌数据趋势，找出耐药菌检出率快速上升时段，分别随机选择该时段检出CRKP 患者（耐药组）和碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌患者（敏感组）各50 例作为研究对象。

1.2 方法 使用医院电子病历HIS 系统收集研究对象相关资料，包括性别、年龄、住院科室、既往疾病史、有创或无创机械通气史、深静脉置管史、抗生素暴露情况（二、三代头孢菌素，碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂）、清蛋白水平、患者转归等，采用统计学软件进行分析。根据《2015年抗菌药物临床应用指导原则》和《国家抗微生物治疗指南》进行前期暴露抗生素的合理性判断。

根据世界卫生组织(WHO)推荐的限定日剂量(defined daily dosage，DDD)法，某个抗生素用药频度(DDDs) =抗生素消耗量(g)/DDD，来计算抗生素的使用频度。整理2014年1月～2020年12月陕西省人民医院的全部抗生素消耗量变化，并分析其与CRKP 检出率的相关性。

1.3 统计学分析 使用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组之间的可比性分析采用独立样本的t检验。所有分类资料以百分比或频率表示，分类变量指标可比性分析采用卡方检验。采用Logistic 回归分析诱导CRKP 产生的危险因素并计算95%CI。采用Kendall’tau-b(k)检验考察耐药菌检出率与碳青霉烯类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂及总抗生素消耗量的相关性。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CRE 及CRKP 检出情况 见表1、图1。2014～2020年共检出CRE 1 683 株。CRE 检出率从2014年的3.72%增加至2018年的20.8%，2019年开始下降。2014～2015年为CRE 与CRKP 检出率的上升前期，2016～2017年为快速上升期，2018～2020年为下降期。需要说明的是，我院在2018年8月开始在抗生素科学化管理AMS 框架下加强了院内抗生素信息化管理，采用电子会诊审批方式来严格控制包括碳青霉烯类在内的特殊级抗生素的使用。

表1 2014～2020年CRE 及CRKP 的检出率（%）

图1 CRE 与CRKP 检出率趋势图

2.2 CRKP 检出率上升的危险因素分析

2.2.1 研究对象的临床特征及检出CRKP 的单因素分析：见表2。耐药组在检出CRKP 前90 天使用过抗生素所占的比例显著大于敏感组，其中对碳青霉烯类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的使用所占比例也均显著大于敏感组。

表2 检出CRKP 的单因素分析[±s,n(%)]

表2 检出CRKP 的单因素分析[±s,n(%)]

类 别 耐药组(n=50)敏感组(n=50) χ2/t P年龄 73.9±15.0 62.9±12.3 1.175 0.245男性 32(64) 4(8) 0.178 0.673入住ICU 18(36) 3(6) 13.562 <0.001抗生素暴露 40(80) 25(50) 9.890 0.002碳青霉烯类 27(54) 8(16) 15.868 <0.001 β-内酰胺酶抑制剂复合制剂 29(58) 10(20) 15.174 <0.001二、三代头孢菌素 10(20) 10(20) 0.000 <0.001前期抗生素暴露是否合理(是/否) 12/28 11/14 1.319 0.251机械通气 27(54) 4(8) 24.731 <0.001深静脉置管 23(46) 12(24) 7.685 0.023清蛋白＜30g/L 26(52) 22(44) 1.756 0.098死亡 12(24) 2(4) 8.306 0.004好转 34(68) 45(90) 7.294 0.007

2.2.2 检出CRKP 的多因素分析：见表3。采用二元Logistic 回归分析结果提示前期抗生素暴露、使用碳青霉烯类抗生素、使用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、机械通气和入住ICU 为CRKP 检出的高危因素(P<0.05)。

表3 检出CRKP 的多因素分析

2.3 抗生素消耗量与CRKP 检出率的相关性

2.3.1 抗生素消耗量情况：见表4。2014～2020年碳青霉烯类抗生素及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的消耗量在六年间呈现先低到高再到低的变化，总抗生素的消耗量也呈动态变化。

表4 2014～2020年抗生素消耗量(DDDs)变化

2.3.2 CRKP 检出率与抗生素消耗量的相关性分析：见表5。2014～2020年CRKP 的检出率与碳青霉烯类抗生素消耗量及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂消耗量具有相关性（r=0.273，0.452，P=0.016，0.016），与所有抗生素总消耗量无相关性。

表5 不同时期CRKP 检出率与碳青霉烯类、β-内酰 胺酶抑制剂复合制剂和总抗生素消耗量的相关性

3 讨论

肺炎克雷伯菌是一种重要的机会致病菌，引起广泛的感染，且其耐药性呈逐年上升趋势[8]。根据2019年CHINET 数据显示，目前我国肺炎克雷伯菌的分离率在革兰阴性菌中排名第二位，且CRKP 检出率呈快速上升趋势。2014～2019年我国CRKP 检出率由2014年的6.4%上升至2019年的10.9%。本研究结果显示，从2014 至2018年，CRKP 与CRE 的检出率均上升且与CHINET 数据变化趋势一致，但我院CRKP 的检出率由9.47%上升至48.5%，高于全国水平。经过我院AMS 抗生素科学化管理后，2019年和2020年分别降至28.2%和20.6%。

本研究多因素分析结果显示，抗生素暴露、使用碳青霉烯类抗生素、使用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、机械通气和入住ICU 为诱导CRKP 产生的危险因素(P<0.05)。而二、三代头孢菌素类抗生素的使用并非为诱导CRKP 产生的危险因素(P>0.05)，这与刘洁等[9]人的研究结果基本一致。入住ICU的患者自身病情严重，免疫力低下，易感性高，机体屏障被破坏，易发生多重耐药菌感染。本研究发现入住ICU 及机械通气为诱导CRKP 产生的高危因素，这与朱敬蕊等[10]人的研究结果一致。提示机械通气会增加耐药菌的感染率，应严格执行手卫生及规范操作，做好防控措施，降低耐药菌的感染风险。本研究中CRKP 组前期使用碳青霉烯类抗生素和（或）β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的比率远大于敏感组，同时多因素分析提示，使用碳青霉烯类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂为CRKP感染的高危因素，这与边伟帅等[11]在对人工气道患者感染CRKP 的研究结果基本相近，该研究提示在耐药组与敏感组β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的使用量差异具有统计学意义，碳青霉烯类抗生素的使用是CRKP 感染的独立危险因素。

本研究结果表明，碳青霉烯类抗生素及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂与CRKP 的检出率具有相关性，而总抗生素消耗量与检出率无相关性。而且，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂与检出率快速上升期具有显著相关性，碳青霉烯类抗生素与检出率下降期具有显著相关性。2017年2月，国家卫计委办公厅发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，明确要求对碳青霉烯类药物实施专档管理[12-13]。我院在2017年开始实施专档管理后，当年碳青霉烯类抗生素的使用量及CRKP 检出率并未下降。至2018年8月开始AMS 信息化管控，实施电子化专档管理后，碳青霉烯类抗生素的使用量才有所下降，随之2019年CRKP 检出率开始有所下降。但同时β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的使用量表现出了上升趋势，2020年我院又开始将β-内酰胺酶抑制剂复合制剂也纳入电子化专档管理，之后全院的β-内酰胺酶抑制剂复合制剂消耗量随之下降，CRKP 检出率也进一步下降。因此这就提示我们各家医疗机构，在对碳青霉烯类药物严格管理的同时不应忽略对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的管理，尽量做到合理使用所有抗生素，延缓耐药菌的产生，降低耐药菌感染患者的死亡率。但是需要指出的是，本研究仅发现了碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂两类抗生素消耗量变化与CRKP 检出率上升的相关性，为通过合理使用抗生素遏制细菌耐药提供了依据。但接下来应对其他种类抗生素消耗量与CRKP 的检出做更多的研究，同时针对我院抗生素科学化管理AMS 前后其他方面的变化对耐药菌检出率的影响进行更为全面的研究，找到更多有价值的经验和做法，进而为其他医院通过合理使用抗生素遏制细菌耐药提供更好的参考。