左乙拉西坦辅助治疗小儿难治性癫痫的效果及对免疫球蛋白水平的影响

李仙花 陈海生 罗燕

（福建医科大学附属龙岩市第一医院东山分院儿内科 龙岩364000）

癫痫是脑内神经元过度放电引起的阵发性脑功能障碍，小儿难治性癫痫（Intractable Epilepsy,IE）是指持续使用药物难以控制癫痫发作，每周至少发作4次，且无进行性神经系统或颅内占位性病变[1]。药物治疗是目前IE主要的治疗方式，临床多在常规抗癫痫药物的基础上给予托吡酯，作为其他抗癫痫药物的辅助治疗，托吡酯通过阻断神经元和激活r-氨基丁酸A型受体（GABAA）受体治疗癫痫。有研究表明，IE与癫痫发作后导致的神经-免疫-内分泌网络失衡有关，常规药物治疗IE的效果有一定局限[2]。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，在复杂部分性发作的大鼠模型中可选择性抑制癫痫样突发放电[3]，联合托吡酯应用在IE患儿中，可能会提高治疗效果。故本研究探讨左乙拉西坦辅助治疗IE患儿的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经医院医学伦理委员会审核批准，选择我院2018年8月～2020年8月收治的60例IE患儿，按随机数字表法分为A组和B组，各30例。A组男17例（56.67%），女13例（43.33%）；年龄6～14岁，平均（10.43±2.15）岁；癫痫类型：复发部分性发作16例（53.33%），全面性发作9例（30.00%），继发全面性发作5例（16.67%）；病程2～4年，平均（3.16±0.25）年。B组男15例（50.00%），女15例（50.00%）；年龄6～14岁，平均（10.54±2.21）岁；癫痫类型：复发部分性发作14例（46.67%），全面性发作8例（26.67%），继发全面性发作8例（26.67%）；病程2～4年，平均（3.21±0.28）年。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患儿家属均在了解本研究内容后签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准（1）纳入标准：符合IE诊断[4]；年龄6～14岁；耐受本研究所用药物。（2）排除标准：合并先天性免疫缺陷病患儿；合并哮喘患儿；伴有精神疾病患儿。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 两组均予以常规抗癫痫治疗方案：奥卡西平片（国药准字J20171082），分次服用，从小剂量开始用药，每周增加10 mg/kg，最大剂量为45 mg/（kg·d）；控制患儿饮食，增加维生素B、C、E和钙的摄入，且食物以低盐少水为原则。

1.3.2 A组 予以托吡酯片（国药准字H20020555）治疗，日总剂量为5～9 mg/（kg·d），分2次服用，连续服用1周，然后每间隔1周或2周增加1～3mg/（kg·d），分2次服用。治疗3个月。

1.3.3 B组 在A组基础上应用左乙拉西坦片（国药准字H20143177）治疗，体质量≤50 kg患儿起始剂量为10 mg/kg，2次/d，根据临床效果和耐受性，剂量增加至30 mg/kg，2次/d。剂量变化每2周增加或减少10 mg/kg，尽量使用最低有效剂量。治疗3个月。

1.4 观察指标（1）治疗效果：于治疗结束后评价。显效：治疗后癫痫发作次数较治疗前减少75%以上；好转：治疗后癫痫发作次数较治疗前减少50%～75%；无效：治疗后癫痫发作次数较治疗前减少低于50%，或次数增多。总有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%。（2）脑电活动：治疗前后使用脑电图机（上海诺城NATION8128型）测定患儿脑电活动，使用单双极导联描记，计算患儿20 min内癫痫样放电量以及30 s内α、β、θ、δ波数量。（3）免疫球蛋白水平：治疗前后采集患儿的清晨空腹血，使用免疫比浊法测定免疫球蛋白（Ig）-A、IgG水平，试剂盒由宁波瑞源生物科技有限公司提供。（4）不良反应：记录患儿治疗期间出现的嗜睡、胃肠不适、情绪行为异常、无力等发生情况。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS20.0统计学软件分析，脑电活动数据等计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，不良反应、治疗效果等计数资料以%表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比 治疗后，B组总有效率90.00%高于A组的66.67%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比[例（%）]

2.2 两组脑电活动对比 治疗后，B组20 min内癫痫样放电量及30 s内α、β、θ、δ波数量均少于A组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组脑电活动对比（±s）

表2 两组脑电活动对比（±s）

注：与同组治疗前对比，*P＜0.05。

组别 n 20 min内癫痫样放电量（个/20 min）治疗前 治疗后δ波（个/30 s）治疗前 治疗后A组B组α波（个/30 s）治疗前 治疗后β波（个/30 s）治疗前 治疗后θ波（个/30 s）治疗前 治疗后30 30 t P 21.56±3.61 21.40±3.72 0.169 0.866 14.24±2.80*10.29±2.07*6.213＜0.001 31.46±5.13 31.69±5.26-0.171 0.864 24.19±4.20*16.37±3.98*7.402＜0.001 22.65±4.75 21.89±4.62 0.628 0.532 16.35±3.49*12.28±3.16*4.735＜0.001 30.42±5.61 29.68±5.38 0.521 0.604 25.62±4.25*22.41±4.10*2.977 0.004 25.94±4.03 25.68±4.12 0.247 0.806 20.63±3.21*17.52±2.64*4.099＜0.001

2.3 两组免疫球蛋白水平对比 治疗后，B组IgA、IgG水平均高于A组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫球蛋白水平对比（g/L，±s）

表3 两组免疫球蛋白水平对比（g/L，±s）

注：与同组治疗前对比，*P＜0.05。

组别 n IgA治疗前 治疗后IgG治疗前 治疗后A组B组30 30 t P 0.62±0.11 0.65±0.10 1.105 0.274 0.79±0.13*1.15±0.20*8.266＜0.001 5.32±0.48 5.49±0.50 1.343 0.184 7.05±0.85*8.39±0.92*5.860＜0.001

2.4 两组不良反应发生情况对比 两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

IE患儿在给予常规抗癫痫药物足量足疗程治疗后，癫痫发作仍未明显好转，可造成患儿的智力障碍、发育迟缓，因此积极治疗是关键[5]。托吡酯是临床常用的新型广谱抗癫痫药物，然而IE与患儿的免疫紊乱有关，导致常规治疗方案效果不佳，患儿抗体水平异常[6]。左乙拉西坦的化学机构与现有的抗癫痫药物无相关性，体内、体外试验显示其可抑制海马癫痫样突发放电，而不会影响正常的神经元功能[7]，协同托吡酯治疗IE，可能会有助于改善患儿的免疫紊乱，提高治疗效果。

本研究B组总有效率90.00%高于A组的66.67%（P＜0.05），两组不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），提示左乙拉西坦辅助治疗IE患儿临床疗效好，不良反应少。托吡酯可通过阻止反复电位发放，减少痫样放电时间和异常放电次数，同时促进GABAA受体的激活，加强Ca2+内流，并能降低谷氨酸AMPA受体的活性，保护神经元[8]。左乙拉西坦可通过调控囊泡内的神经递质释放，减少异常放电，且口服吸收后该药物的生物利用度可达到95%，并在0.6～1.3 h内即可达到血药浓度峰值，药动力学较好，且主要通过肾脏排出，极少部分以非活性产物的形式排出，耐受性和安全性均较好[9]。两种药物协同治疗IE能有效缓解癫痫症状，且安全性高，与张晓青等[10]研究结果基本相符。

免疫球蛋白是机体受抗原刺激后由B淋巴细胞产生的，其生物学功能是特异性结合抗原，阻断病原体对机体的危害，在体液免疫中发挥重要作用。本研究中，治疗后，B组20 min内癫痫样放电量及30 s内α波、β波、θ波、δ波数量均少于A组，IgA、IgG水平均高于A组（P＜0.05），提示左乙拉西坦可提高IE患儿的免疫球蛋白水平，改善脑电活动。癫痫频繁发作可导致机体发生一系列内分泌功能变化，神经介质的释放入血减少，还会使得患儿的机体处于应激状态，引起免疫抑制，IgA、IgG水平低下，炎症在某些情况下进入脑脊液循环，使得脑组织受累，血脑屏障受损，释放相关抗原，产生对应的神经抗体，进而发生抗原抗体反应，抗原抗体复合物在脑内沉积造成神经元损伤而引起异常放电，导致癫痫发作。托吡酯可从抑制中枢神经递质、降低神经兴奋性、减少神经元异常放电次数三个方面起到抗癫痫作用，左乙拉西坦不会对正常神经元的兴奋性有影响，可选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播，其协同托吡酯治疗小儿IE，有效阻断神经元的异常放电，产生良好的抗癫痫效果，有效减少癫痫的发作次数，减少癫痫发作对自身神经-内分泌-免疫系统的影响[11]，免疫功能逐渐恢复，减少神经元的损伤，进而改善脑电活动。综上所述，左乙拉西坦辅助治疗IE，有助于提高患儿的免疫球蛋白水平，改善脑电活动，且不良反应少，临床疗效佳。