真实世界刺五加注射液治疗2046例冠心病患者的临床用药特征分析❋

成冯镜茗，谢雁鸣，王连心△，刘 峘△，庄 严

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国人民解放军海军总医院，北京 100048)

刺五加注射液是由中药刺五加的主要成分提取物组成的中药制剂，其主要物质基础为总黄酮[1]、刺五加苷、紫丁香苷及异嗪皮啶[2，3]。药品说明书中记载，其具有平补肝肾、益精壮骨的功效，常用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作[4]、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑栓塞等，亦用于冠心病[5]、心绞痛合并神经衰弱[6]和更年期综合症[7]等疾病。刺五加苷能降低血脂[8]和血液黏度，改善血液高凝状态，改善机体抗氧化能力[9]，对抗心肌缺血灌注引起的心肌组织损伤，增强心肌组织对心肌缺血的耐受性以及心肌细胞的免疫能力，适应心肌缺血缺氧的刺激与环境，并能减少心肌酶的漏出及其对心肌的损害，抑制细胞凋亡，缩小心肌梗死面积，改善心功能[10]，还可以延缓免疫功能的衰老[11]，可见刺五加苷对机体心功能及免疫功能均起到重要作用。其中，刺五加苷类中的刺五加苷E可以拮抗垂体后叶素造成的S-T段抬高，降低T波高度，改善心电图变化，降低心肌梗死发生率[12]。总黄酮[13]通过增强红细胞的流动性,使血液黏稠度下降，增强血红细胞形态改变能力，加快血液流速，达到缓解心肌缺血缺氧的目的。刺五加注射液临床用途较广，为了解其在真实世界对于冠心病患者治疗情况，本研究选取全国18家大型三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS)中曾使用刺五加注射液治疗冠心病的患者信息数据，对其所治疗的疾病、用法用量、疗程等情况特征进行描述，并对联合用药进行关联规则分析，以了解真实世界中刺五加注射液治疗冠心病患者的临床特征，为临床合理用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的全国18家三级甲等医院信息系统的HIS数据仓库[14]，提取其中使用过刺五加注射液并主要出院诊断为冠心病患者的住院数据共2046例，患者信息包括患者一般情况、西医诊断、中医证候、医嘱记录4部分内容。

1.2 分析内容

为了解使用刺五加注射液的冠心病患者人口学特征、用药情况等内容，描述性别、年龄、职业、入院病情、入院方式、住院科室、住院天数、西医诊断、治疗结局、合并用药等信息的分布情况，并对联合用药进行关联规则分析。

1.3 数据标准化

中医证候标准化参照新世纪第2版《中医诊断学》，西医疾病病名的标准化参照国际疾病分类标准编码ICD-10；将使用药物的化学名称为依据对数据库提取的药品进行规范化，以药物的药理作用机制为依据对药品进行分类，其中中药药品和西药药品分别根据功效主治和药理作用进行分类，同时删除重复、错误以及异常数据等。

1.4 统计学方法

本研究基于中医和西医诊断表对诊断信息进行分析，基于医嘱记录表对用法用量、用药疗程进行分析。采用频数统计分析方法对数据中的定性指标进行分析，或通过频数直方图刻画数据分布情况。采用SAS9.4软件对数据进行统计分析，并利用办公软件Excel辅助作图，同时采用 Apriori算法对联合用药建立模型，使用Clementine12.0对数据进行关联规则分析。Apriori算法是一种最有影响的挖掘关联规则频繁项目集的经典算法，其实现是基于广度优先搜索策略的方式，其主要思想是扫描数据库，利用层层迭代方式，统计各个候选项集的支持度与最小支持度之间对比并找出频繁项集，然后再根据最小置信度产生关联规则结果[15]。

2 结果

2.1 一般信息分析

2.1.1 性别和年龄 表1示，2046例患者信息中，女性患者人数较多共1164人占61.75%，男性患者共721人占38.25%，男女比例为1∶1.614。患者平均年龄(69.41±10.53)岁，中位数为71岁，年龄最小33岁，年龄最大95岁。

2.1.2 住院情况 表1示，HIS数据库中入院病情有危急、一般2种情况。入院病情一般有1283例占62.86%，其次是入院病情危急的患者有758例占37.14%。入院方式中由门诊入院的有1587例约占83.10%，急诊入院的患者有323例约占16.89%，转入的患者有2例约占0.01%。

2.2 疾病特征

2.2.1 西医诊断 2046例使用过刺五加注射液的冠心病患者中，合并高血压患者有800例，占总人数的11.87%；其次为脑梗死共414例(占6.14%)。排名前五的合并疾病还有高脂血症207例占3.07%，心绞痛197例占2.92%，糖尿病152例占2.26%。

2.2.2 中医证候 图1示，因 HIS 的数据来源多为西医医院，因而提取其中有中医辨证记录者，按照出院诊断排序前10位，中医证候频数最多的为气虚血瘀证244例占22.89%，其次为气阴亏虚证184例占17.27%，痰瘀互结证119例占11.16%，排名第三，其余为气血瘀滞证78例占7.32%，肝肾亏虚证43例占4.03%，心气不足证27例占2.53%，心血瘀阻证23例占2.16%，气血亏虚证15例占1.41%，心脾两虚证12例占1.13%，痰浊内阻证12例占1.13%。

图1 患者中医证候分布图

2.3 治疗结局分析

表1示，治疗结局中治愈患者145例占7.09%，1845例患者的治疗结局为1845例占90.16%，未治愈患者有5例占0.24%，疾病治疗结局为死亡患者21例占1.05%。

表1 使用刺五加注射液患者基本信息比较

2.4 联合用药分析

2046例使用刺五加注射液的冠心病患者中，有2043例有用药记录，联合用药涉及734种西药和530种中药。联合用药种类数中，中位数17种，四分位数下限13种，四分位数上限25种，四分位数极差12种。

2.4.1 联合用药药名 表2示，联合用药中，使用频次排名前五位的联合使用中成药为速效救心丸(364例次)、复方丹参滴丸(289例次)、舒肝宁注射液(264例次)、四磨汤口服液(258例次)、复方鲜竹沥液(229例次)。使用频次按从高到低排名前五项的联合使用西药依次为：乙酰水杨酸(1501例次)、单硝酸异山梨酯(1311例次)、美托洛尔(846例次)、硝酸异山梨酯(754次)、硝苯地平(硝苯啶、硝苯吡啶、利心平)(711次)。

表2 中西药合并用药频数比较(前十位)

2.4.2 联合用药药理作用 表3示，频次前5位的西药药理作用有心脏病治疗药、钙通道阻断药、血管保护药、血管扩张药、β-受体阻断药等，而频次前5位的中药则以祛瘀剂、清热剂、扶正剂、解表剂、化痰止咳平喘剂使用最多。

表3 合并用药中西药药理比较(前十位)

2.5 刺五加注射液联合用药关联规则分析

作为数据挖掘常见的一种方法，关联规则是一种简单且实用的分析技术，关联规则挖掘是一种对数据进行分析，并寻找在总数据集或集合之间的关联模式[16]，它用于一次性寻找数据集中多个数据集合之间的规律。近年来，常用于探索中西药联合使用的规律探索等数据挖掘[17]。

提取HIS系统中使用刺五加注射液的冠心病患者医嘱信息记录中的用药记录，对使用的药物进行多种药物之间的关联分析。

2.5.1 联合多种中药关联规则分析 表4示，联合2种中药药理作用的组合为清热剂+祛瘀剂、扶正剂+祛瘀剂、解表剂+祛瘀剂，支持度分别是52.6%、33.4%、29.9%；联合3种中药药理作用的组合为清热剂+扶正剂+祛瘀剂、清热剂+解表剂+祛瘀剂，支持度分别是16.15%、15.71%。

表4 刺五加注射液与多种联合用药中药药理情况排序比较(分别按照支持度排序，节选前五位)

刺五加注射液与多种中药药理网络关系图中，联合使用频率≥13.7%用粗线表示，联合使用频率≤4.8%以下用虚线表示，联合使用频率介于两者之间的用细实线表示。图2示，安神剂、扶正剂、化痰止咳、平喘剂、解表剂、清热剂、祛瘀剂、泻下剂联合使用较为常见。

2.5.2 联合西药关联规则分析 表5示，联合2种西药药理作用的组合为单硝酸异山梨酯+乙酰水杨酸、美托洛尔+乙酰水杨酸、硝酸异山梨酯+乙酰水杨酸，支持度分别是52.6%、33.4%、29.9%；联合3种西药药理作用的组合为单硝酸异山梨酯+美托洛尔+乙酰水杨酸、乙酰水杨酸+硝酸异山梨酯+单硝酸异山梨酯，支持度分别是25.3%、23.1%。

注：1.化痰止咳，平喘剂；2.清热剂；3.消导剂；4.泻下剂；5.祛瘀剂；6.安神剂；7.乙酰水杨酸；8.扶正剂；9.美托洛尔；10.藏药图2 刺五加注射液与多种中药药理网络关系图

表5 刺五加注射液与多种西药联合用药情况排序(分别按照支持度排序，节选前五位)

刺五加注射液与多种西药网络关系图中，联合使用频率≥21%用粗线表示，联合使用频率≤10.2%以下用虚线表示，联合使用频率介于两者之间的用细实线表示。图3示，单硝酸异山梨酯、美托洛尔、硝苯地平、硝苯啶、硝苯吡啶、利心平、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、辛伐他汀、乙酰水杨酸、注射用胰岛素及其类似药物联合使用较为常见。

2.5.3 刺五加注射液联合多种中西药关联规则分析 表6示，联合2种中西药药理作用的组合为祛瘀剂+心脏病治疗药、血管保护药+心脏病治疗药、钙通道阻断药+祛瘀剂，支持度分别是63.8%、49.7%、49.6%；联合3种中西药药理作用的组合为祛瘀剂+血管保护药+心脏病治疗药，支持度为41%。

注：1.硝苯地平,硝苯啶,硝苯吡啶,利心平；2.乙酰水杨酸；3.单硝酸异山梨酯；4.美托洛尔；5.硝酸异山梨酯；6.辛伐他汀；7.桂哌齐特；8.硝酸甘油；9.肝素类；10.注射用胰岛素及其类似药物图3 刺五加注射液与多种西药网络关系图

表6 刺五加注射液与多种中西药药理联合用药情况排序(分别按支持度排序，节选前五位)

3 讨论

3.1 “真实世界”中刺五加注射液用药人群主要为中老年人群

本研究通过对来自于全国18家三甲医院HIS数据库中2046例使用过刺五加注射液的冠心病患者的住院信息数据进行频数统计分析，研究结果发现女性患者人数居多有1164例占61.75%，而男性患者有721例占38.25%，女性患者多于男性，男女比例为1∶1.614，与已有文献研究不符[18]。究其原因，考虑这是由女性特有的经带胎产乳生理特点所造成的。女性在经历经带胎产乳后容易耗气伤血，出现肝肾不足的证候，此证候恰好是刺五加注射液的适应证候，所以真实世界中使用刺五加注射液的冠心病患者以女性居多。通过对用药患者年龄分析发现，患者平均年龄(64.68±10.53)岁，45岁以上中老年人占98.62%，表明刺五加注射液在临床主要用药人群为中老年人群。随着人们生活水平的提高以及生活方式、饮食结构的改变，由于人们有条件并时常摄入过量的肉类食物或者不健康的膨化食品以及饮食健康观念不强的原因，全世界的肥胖人口数量逐年上升，冠心病的发病率、患病率逐年升高,而且有年轻化趋势(45岁以下诊断为冠心病的患者有28人占1.38%)。冠心病的发病是一个极其复杂的过程，脂肪浸润学说是冠心病发病的学说之一，得到学者普遍认同，并认为[19]冠心病是由于血中胆固醇水平增高侵入动脉壁，进而引起平滑肌细胞的增生。随着年龄的增长，中老年人的代谢能力及运动能力逐渐下降，血液中胆固醇摄入量超过消耗量，造成脂质在体内不断蓄积,并且在血管内皮中逐渐堆积,进而增加冠心病发病风险[20]。

3.2 真实世界中刺五加注射液的冠心病人群常合并高血压、高血糖、高血脂疾病

本研究显示，冠心病患者最常合并的疾病为高血压、高脂血症、心绞痛、糖尿病、心律失常。高血压可影响全身的动脉血管系统，长期动脉压力升高不仅会加速血管内皮细胞衰老与死亡[21]，而且还能引起全身血流动力学的改变，加速动脉粥样硬化的进程；高血糖会增加活性氧的形成，活性氧的增强是引发冠心病的其中一个原因[22]，不仅如此高血糖还能引起内皮功能基因表达紊乱[23]，增强细胞在血管的黏附能力，促进炎性因子的释放，继而损伤血管内皮细胞，促进血小板的释放和聚集；血浆中高含量的低密度脂蛋白能促进二磷酸腺苷对血小板免疫活化激活，增加血小板在血管系统的聚集[24]，血脂增高能使粥样斑块的形成加速。高血压、高血脂、高血糖作为独立的危险因素，三者均能造成血管内皮功能障碍，是导致心脑血管疾病发生的重要原因。由此可见，真实世界中冠心病患者常合并高血压、糖尿病、高脂血症等疾病的统计分析结果与基础研究结果相符。

3.3 使用刺五加注射液的冠心病患者联合用药特征

关联规则分析结果显示，真实世界中刺五加注射液治疗冠心病在与中西药联合使用，最常与乙酰水杨酸、单硝酸异山梨酯、美托洛尔、硝酸异山梨酯、硝苯地平、桂哌齐特、辛伐他汀、注射用胰岛素及其类似药物等联合使用。从临床药理作用方面看，刺五加注射液与祛瘀剂、心脏病治疗药、钙离子通道阻滞剂(硝苯地平、桂哌齐特)、血管保护药、β-受体阻断药(美托洛尔)、硝酸酯类药物(单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯)、他汀类药物(辛伐他汀)、降血糖药物(注射用胰岛素及其类似药物)、抗血小板聚集药物(乙酰水杨酸)等联合使用较为常见。《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》中指出，慢性冠脉综合征的患者需采用抗心肌缺血药物(如β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、硝酸酯类药物等)治疗的要点，强调慢性冠脉综合征的患者使用抗血小板药物进行抗栓治疗的重要性。此外，指南还建议对冠心病患者的血脂与血糖进行管理，在血脂的控制中，指南提高对他汀类药物的推荐力度。由此可见，本研究挖掘的真实世界中冠心病临床治疗方案与国际指南相符[25]。刺五加注射液最常与祛瘀剂联用，可治疗辨证为肝肾不足的心脑血管疾病或情志异常疾病，此类疾病为慢性进展性疾病。有学者认为“瘀”是慢性疾病急性发作的关键病机[26]，瘀阻血脉的病机贯穿冠心病整个发病过程的始终，所以冠心病患者需联合使用活血祛瘀类药物。因此，在真实世界中刺五加注射液常与祛瘀剂联用，冠心病的临床治疗方案与国际指南相符。

HIS真实世界对中医证候的分析结果显示，刺五加注射液主要治疗气虚血瘀证和气阴亏虚证疾病，而药品说明书的适应证候为肝肾不足，研究结果与说明书不一致。辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，为防止不良反应的发生以及提高患者疾病的治愈率，应严格按照说明书使用刺五加注射液。在真实世界中，临床上出现超说明书证候用药，有可能是由于刺五加注射液对辨证为气虚血瘀证和气阴亏虚证患者的临床治疗效果好，并且未见明显的不良反应的发生，为临床医生所沿用，而且也有临床研究证实，刺五加对冠心病气虚血瘀证疗效明显[27]。但研究者并不推荐超说明书的证候使用，仍需开展样本量更大的HIS真实世界数据分析以及前瞻性的随机对照等研究，从多方面、多维度[28]对该结论进行验证。本研究对真实世界刺五加注射液的中医证候频数统计发现，超说明书的证候应用更广泛，这为科研和临床工作者提供研究思路并指出研究方向，可开展相关研究为以后规范临床用药或增加超说明书证候提供更有力的证据。

3.4 研究不足与展望

综上所述，本研究基于全国18家三级甲等医院信息系统的数据，分析了刺五加注射液治疗冠心病患者的人口学特征，结果发现患者以中老年人为主，中医证候主要为气虚血瘀证和气阴亏虚证，临床常与祛瘀剂、β受体阻断药、钙通道阻断药、心脏病治疗药、血管保护药等联合使用。研究结果提出了一个临床治疗方案，建议治疗冠心病患者采用刺五加注射液与β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、硝酸酯类等抗心肌缺血药物和抗血小板聚集药物以及降脂、降糖药物等药物联合使用的用药方案。

随着信息技术和科学技术的快速发展，真实世界研究对我国的医疗领域产生了广泛而深远的影响，运用多种统计学分析方法对来源于真实世界的数据进行分析，得出的结论可以作为医疗卫生决策和指导真实世界临床用药的证据之一。为使我国在真实世界领域中的研究能稳中求进，医学科学工作者们都为此作出了不懈的努力，建立各种与真实世界研究相关的技术规范与研究规范[29]。本研究基于相关的研究规范，得出的结果反映了应用刺五加注射液治疗冠心病的临床实际使用情况，但是HIS提供的回顾性数据存在信息混杂甚至缺失等现象。如在全国信息系统收录的数据中，西医院的患者数据比重较大，这类数据缺少中医病名和证候诊断[30]，因此不能全面反映中医诊治的疗效特色，这也是本研究的局限性。研究者建议，进一步开展高级别、高质量的前瞻性研究，以进一步获得质量更好、证据级别更高、疗效更确切可靠的刺五加注射液治疗冠心病的临床用药特征及联合用药证据，以期更好地指导临床实践。